NAGS-gen
Ook bekend als: NAGS-deficiëntie, hyperammoniëmie als gevolg van N-acetylglutamaatsynthetasedeficiëntie; Deficiëntie van N-acetylglutamaatsynthetase
OMIM#237310 https://omim.org/entry/237310
- De ziekte
N-acetylglutamaatsynthase (NAGS)-deficiëntie is een aandoening van de ureumcyclus die leidt tot hyperammoniëmie. De primaire aandoening wordt veroorzaakt door mutaties in het gen NAGS (17q21.31), wat leidt tot een geheel of gedeeltelijk gebrek aan NAGS-activiteit. Het product van NAGS, N-acetylglutamaat (NAG), is een allosterische activator van carbamylfosfaatsynthetase I (CPSI), het enzym dat de eerste stap in ureagenese katalyseert. NAGS-deficiëntie kan ook secundair zijn aan bepaalde organische zuurstoornissen, defecten in het vetzuurmetabolisme of behandeling met valproïnezuur.
- De symptomen
De ziekte vangt aan op elke leeftijd, maar neonatale presentatie lijkt het vaakst voor te komen. Het ontbreken van vroege tekenen of symptomen sluit de diagnose niet uit.
De klinische manifestaties zijn variabel, maar veel voorkomende kenmerken zijn onder meer braken, hyperactiviteit of lethargie, diarree, slechte voeding, insulten, hypotonie, vertraagde psychomotorische ontwikkeling, en ademnood. De hyperammoniëmie is vaak ernstig en kan leiden tot hyperammoniëm coma.
- Te ondernemen maatregelen in geval van een vroege diagnose
- Baby’s met een positieve genetische test (met 2 pathogene varianten of 2 kopieën van een enkele pathogene variant in het gen NAGS) moeten doorgaan met borstvoeding en babyvoeding vermijden.
- Vroege behandeling is essentieel bij het voorkomen van chronische symptomen.
- Biochemische correlatie is essentieel voor het bevestigen van de diagnose met kwantitatieve aminozuren in plasma (zeer laag citrulline en arginine met veel glutamine), ammoniakgehaltes (zeer hoog) en organische zuren in de urine (normaal orotinezuur). Biochemische NBS met tandem massaspectrometrie kan ook helpen.
- NAGS-deficiëntie is een levenslange ziekte die levenslang beheer en regelmatige follow-up met een metabole arts vereist, als onderdeel van een multidisciplinaire benadering van zorg.
- De gevestigde behandeling voor patiënten met NAGS-activiteit is dagelijkse toediening van N-carbamoyl-L-glutaminezuur (NCG), een synthetisch analoog van N-acetylglutamaat (NAG) dat effectief werkt als een cofactor voor carbamoylfosfaatsynthase 1 en ureagenese verbetert door de ureumcyclus te activeren. NCG (merknaam, Carbaglu) is EMA gekeurd.
- NCG heeft gunstige farmacologische eigenschappen, waaronder een betere biologische beschikbaarheid in vergelijking met NAG. Het klinische gebruik van NCG is zo effectief gebleken dat eiwitbeperking in de voeding overbodig is voor patiënten met NAGS-deficiëntie.
- Valproïnezuur moet worden vermeden.
- In de meeste gevallen zorgt een vroege behandeling met NGC (d.w.z. vóór het begin van permanente neurologische gevolgen) voor een normale psychomotorische ontwikkeling en een uitstekende kwaliteit van leven. Hoewel de ernst van de aandoening variabel is, kan de prognose zonder behandeling slecht zijn met neurologische uitval en een mogelijk fatale afloop.
- Erfelijkheidsadvies wordt sterk aanbevolen voor gezinsplanning en evaluatie van risicovolle familieleden, zoals broers en zussen.
- Voor meer informatie
Biblio:
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1217/
- Chapel-Crespo CC, Diaz GA, Oishi K. Werkzaamheid van N-carbamoyl-L-glutaminezuur voor de behandeling van erfelijke stofwisselingsstoornissen. Expert Rev Endocrinol Metab. 2016; 11(6):467-473. PMID: 30034506.