Hyperfenylalaninemieën en BH4-defecten

Genen GCH1, PCBD1, PTS, QDPR, DNAJC12

Bevat:

– Fenylketonurie – PKU (PAH-gen )

– Hyperfenylalaninemie, niet-PKU mild (HPA)

– Fenylketonurie, maternale werking, inbegrepen

Ook bekend als: fenylalaninehydroxylasedeficiëntie; PAK-deficiëntie; Klassieke PKU; Oligofrenie fenylpyruvica; Ziekte volgen; Hyperfenylalaninemie, niet-PKU mild (HPA); Fenylketonurie, maternale taal, inbegrepen; Hyperfenylalaninemie als gevolg van BH4-defecten
OMIM#261600 https://omim.org/entry/261600

– Hyperfenylalaninemie, mild, niet-BH4-deficiënt (DNAJC12-gen)

OMIM#617384 https://omim.org/entry/617384

– Hyperfenylalaninemie, BH4-deficiënt A (PTS-gen)

Ook bekend als: hyperfenylalaninemie, tetrahydrobiopterine-deficiëntie, als gevolg van PTS-deficiëntie; 6-pyruvoyl-tetrahydropterinesynthasedeficiëntie; POSTTRAUMATISCHE STRESSSTOORNIS; PTS-deficiëntie
OMIM#261640 https://omim.org/entry/261640

– Hyperfenylalaninemie, BH4-deficiënt B (GCH1-gen)

Ook bekend als: hyperfenylalaninemie, tetrahydrobiopterine-deficiëntie, als gevolg van GTP-cyclohydrolase I-deficiëntie; GTP-cyclohydrolase I-deficiëntie; Dystonie, dopa-responsief, met of zonder hyperfenylalaninemie, autosomaal recessief
OMIM#333910 https://omim.org/entry/333910

– Hyperfenylalaninemie, BH4-deficiënte C (QDPR-gen)

Ook bekend als: hyperfenylalaninemie, tetrahydrobiopterine-deficiëntie, als gevolg van DHPR-deficiëntie; Deficiëntie van dihydropteriene reductase; DHPR-deficiëntie; Quinoïde dihydropterine reductase deficiëntie; QDPR-deficiëntie
OMIM#261630 https://omim.org/entry/261630

– Hyperfenylalaninemie, BH4-deficiënt D (PCBD1-gen)

Ook bekend als: hyperfenylalaninemie, tetrahydrobiopterine-deficiëntie, als gevolg van pterine-4-alfa-carbinolamine-dehydratasedeficiëntie; Hyperfenylalaninemie met primapterinurie; CADH-tekort; PCBD-tekort
OMIM#264070 https://omim.org/entry/264070

De ziekte

Hyperfenylalaninemie (HPA) is de meest voorkomende aminozuurstofwisselingsziekte waarbij sprake is van fenylalaninehydroxylasedeficiëntie of co-enzymtetrahydrobiopterine (BH4)-deficiëntie. Patiënten met ernstige HPA hebben het vaak moeilijk. Vroege diagnose van HPA vóór de ontwikkeling van symptomen is mogelijk via neonatale screening, waardoor de juiste behandeling wordt vergemakkelijkt en de sterfte- en invaliditeitscijfers worden verminderd.

Deze groep van zeldzame aangeboren afwijkingen van het aminozuur- of BH4-metabolisme wordt gekenmerkt door verhoogde fenylalanine in het bloed en lage spiegels of afwezigheid van verschillende enzymen met een gemeenschappelijk aspect: indien niet vroeg ontdekt of onbehandeld, manifesteert de aandoening zich met milde tot ernstige mentale invaliditeit als gevolg van neurotoxiteit.

De symptomen

Zuigelingen zijn meestal aanvankelijk asymptomatisch bij de geboorte en in de neonatale periode. Het ontbreken van vroege tekenen of symptomen sluit de diagnose niet uit.

Zuigelingen presenteren zich met prikkelbaarheid, toevallen, braken, overmatige rusteloosheid, verhoogde diepe peesreflexen en een muffe geur van het lichaam of urine in de eerste levensweken (tegenwoordig minder gezien vanwege neutraliserende geuren luiers).
Onbehandeld resulteren PKU en andere HPA in milde tot ernstige ontwikkelingsachterstand, motorische disfunctie en mentale retardatie. Vroege opsporing en behandeling van HPA is noodzakelijk om mentale retardatie te voorkomen.
Vrouwen met onbehandelde PKU die zwanger worden, lopen een hoog risico op pasgeborenen met neurologische schade, omdat hoge fenylalaninespiegels in de onbehandelde moeder de placenta passeren en giftig zijn voor de zich ontwikkelende foetus. Als zodanig is het van cruciaal belang dat vrouwen in de vruchtbare leeftijd bij wie PKU of hyperfenylalaninemie is vastgesteld, vóór de conceptie en tijdens de zwangerschap een strikte dieetcontrole ondergaan om de toxische effecten voor de foetus te voorkomen.

Te ondernemen maatregelen in geval van een vroege diagnose

Zuigelingen met een positieve genetische test (met 2 mutaties of 2 kopieën van een enkele mutatie in een van de 6 verwezen genen) moeten borstvoeding blijven geven.
Fenotypes van patiënten bevinden zich in een continu spectrum van milde hyperfenylalaninemie tot milde PKU, matige PKU en ernstige klassieke PKU. Er is een goede correlatie tussen het biochemische fenotype en het genotype van de patiënt. Het is zelfs mogelijk om de BH4 responsiviteit door mutatie combinaties bij patiënten te voorspellen, zie de link http://www.biopku.org
Biochemische correlatie is essentieel voor de bevestiging van de diagnose door middel van NBS met tandem massaspectrometrie (MS/MS) voor de detectie van verhoogd fenylalanine. De grenswaarden voor behandeling in laboratoria variëren tussen 360 (6,0 mg/dl) en 600 (10,0 mg/dl), maar zijn meestal aanzienlijk hoger. Een Phe/Tyr-molaire verhouding van meer dan 2,5 levert aanvullend bewijs van een metabool defect in de omzetting van fenylalanine (Phe) naar tyrosine (Tyr), wat wijst op hyperfenylalaninemie als gevolg van BH4-deficiëntie.
Het is ook mogelijk om de Phe- en Tyr-concentratie te bepalen door middel van plasma-aminozuurchromatografie en pterinesanalyse in plasma en CSF. Pterins-test in gedroogde bloedvlekken is gemakkelijker en kan helpen bij het definiëren van de diagnose samen met moleculaire resultaten.
Genetische HPA (PKU- of BH4-defect) is een levenslange ziekte die levenslange naleving van dieetbeheer en regelmatige follow-up met een specialist in metabole ziekten en een multidisciplinaire benadering van zorg vereist, inclusief kindergeneeskunde, genetica en voeding.
Vroegtijdige behandeling, door middel van fenylalaninebeperking en/of BH4-supplementatie, is essentieel om ontwikkelingsachterstanden te voorkomen. De BH4-responsiviteitstest moet worden uitgevoerd volgens de aanbevelingen van de richtlijnen.
De prognose voor PKU en aanverwante aandoeningen is zeer gunstig, met levenslange naleving van een dieet met lage fenylalanine en oraal sapropterine (KuvanÒ) indien geïndiceerd. De huidige behandeling is niet curatief en voorkomt niet alle morbiditeit.
Toekomstige gentherapie wordt onderzocht.
Pegvaliase-injecties (PalynziqÒ) bij volwassen patiënten kunnen ook worden overwogen.
Erfelijkheidsadvies wordt sterk aanbevolen voor gezinsplanning en evaluatie van risicovolle familieleden, zoals broers en zussen.

Voor meer informatie

Orphanet:

Biblio:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK22253/
van Wegberg AMJ, MacDonald A, Ahring K, et al. De volledige Europese richtlijnen over fenylketonurie: diagnose en behandeling. Orphanet J Zeldzame Dis. 2017; 12(1):162. Gepubliceerd op 12 oktober 2017. doi:10.1186/s13023-017-0685-2. PMID: 29025426.
Muntau AC, Adams DJ, Bélanger-Quintana A, et al. Internationale best practice voor de evaluatie van de respons op sapropterinedihydrochloride bij patiënten met fenylketonurie. Mol Genet Metab. 2019; 127(1):1-11. doi:10.1016/j.ymgme.2019.04.004. PMID: 31103398.
Blau N, Martinez A, Hoffmann GF, Thöny B. DNAJC12 deficiëntie: een nieuwe strategie bij de diagnose van hyperfenylalaninemieën. Mol Genet Metab. 2018; 123(1):1-5. PMID: 29174366.
Blau N, Hennermann JB, Langenbeck U, Lichter-Konecki U. Diagnose, classificatie en genetica van deficiënties van fenylketonurie en tetrahydrobiopterine (BH4). Mol Genet Metab. 2011; 104 Suppl:S2-S9. PMID: 21937252.