BCKDHA-, BCKDHB- en DBT-genen
Ook bekend als: Brached-Chain ketoacidurie; Vertakte keten alfa-ketozuurdehydrogenasedeficiëntie; BCKD-deficiëntie; Keto-zuurdecarboxylase-deficiëntie; MSUD Klassiek; MSUD Thiamine-responsief; MSUD Gemiddeld; MSUD intermitterend
OMIM#248600 https://omim.org/entry/248600
Bevat:
- MSUD type 1A – gen BCKDHA
- MSUD type 1B – gen BCKDHB
- MSUD type 2 – gen DBT
- De ziekte
Ahornsiroop urineziekte (MSUD) wordt gecategoriseerd als klassiek (ernstig), gemiddeld of intermitterend. Klassieke ahornsiroop-urineziekte (klassieke MSUD) is de meest ernstige en waarschijnlijk meest voorkomende vorm van MSUD, gekenmerkt door een ahornsiroopgeur in de lichaamsvloeistoffen bij de geboorte, slechte voeding, lethargie en focale dystonie, gevolgd door progressieve encefalopathie en centraal respiratoir falen indien onbehandeld.
- De symptomen
Pasgeborenen met klassieke MSUD worden asymptomatisch geboren, maar zonder behandeling volgen ze een voorspelbaar verloop (zie hieronder). Het ontbreken van vroege tekenen of symptomen sluit de diagnose niet uit.
- 12-24 uur: Verhoogde concentraties van vertakte aminozuren (BCAA’s; leucine, isoleucine en valine) en alloisoleucine, evenals een algemene verstoring van de aminozuurconcentratieverhoudingen, zijn aanwezig in het bloed en de geur van ahornsiroop kan mild beginnen;
- Twee tot drie dagen: Vroege en niet-specifieke tekenen van metabole intoxicatie (d.w.z. prikkelbaarheid, hypersomnolentie, anorexia) gaan gepaard met de aanwezigheid van vertakte keten alfa-ketozuren, acetoacetaat en bèta-hydroxybutyraat in de urine;
- Vier tot zes dagen: Verergering van encefalopathie manifesteert zich als lethargie, apneu, opisthotonos en reflexieve “schermende” of “fietsende” bewegingen als de geur van zoete ahornsiroop zichtbaar wordt in de urine;
- Zeven tot tien dagen: Ernstige intoxicatie culmineert in kritiek hersenoedeem, coma en centraal ademhalingsfalen.
Personen met intermediaire MSUD hebben een gedeeltelijke vertakte keten alfa-ketozuurdehydrogenasedeficiëntie die zich slechts met tussenpozen manifesteert of reageert op thiaminetherapie via de voeding; deze personen kunnen ernstige metabole intoxicatie en encefalopathie ervaren bij voldoende katabole stress. In het tijdperk van screening van pasgeborenen (NBS) betekent de snelle start van de behandeling van asymptomatische zuigelingen die door NBS worden gedetecteerd, dat de meeste personen die neonatale manifestaties van MSUD zouden hebben ontwikkeld, asymptomatisch blijven met voortgezette therapietrouw.
- Te ondernemen maatregelen in geval van een vroege diagnose
- Baby’s met een positieve genetische test (met 2 pathogene varianten of 2 kopieën van een enkele pathogene variant in een van de 3 hierboven genoemde genen) moeten doorgaan met borstvoeding geven, eiwitrijke babyvoeding vermijden.
- Vroege behandeling is essentieel bij het voorkomen van chronische symptomen.
- Biochemische correlatie is essentieel voor het bevestigen van de diagnose met biochemische NBS met tandem massaspectrometrie voor MSUD is voornamelijk gebaseerd op kwantificering van de verhoudingen van (leucine + isoleucine) tot alanine- en fenylalanineconcentraties op gedroogde bloedvlekken. Gevolgd door plasma-aminozuuranalyse toont doorgaans verhoogde concentraties van BCAA’s en alloisoleucine aan.
- MSUD is een levenslange ziekte die levenslang beheer en regelmatige follow-up met een metabole arts en diëtist vereist, als onderdeel van een multidisciplinaire benadering van zorg. De behandeling bestaat uit beperking van leucine via de voeding, BCAA-vrije medische voeding, oordeelkundige suppletie met isoleucine en valine, en frequente klinische en biochemische controle.
- Het gebruik van een “sick-day” formulerecept (verstoken van leucine en verrijkt met calorieën, isoleucine, valine en BCAA-vrije aminozuren) in combinatie met snelle en frequente aminozuurmonitoring maakt het mogelijk om veel katabole ziekten poliklinisch te behandelen.
- Acute metabole decompensatie wordt gecorrigeerd door de neerslaande stress te behandelen en tegelijkertijd voldoende calorieën, insuline, vrije aminozuren, isoleucine en valine te leveren om een duurzame netto eiwitsynthese in weefsels te bereiken.
- Sommige centra gebruiken hemodialyse/hemofiltratie om BCAA’s uit het extracellulaire compartiment te verwijderen, maar deze interventie alleen zorgt niet voor netto eiwitaanwas.
- Hersenoedeem is een veel voorkomende complicatie van metabole encefalopathie en vereist zorgvuldige behandeling in een intensive care-omgeving.
- Erfelijkheidsadvies wordt sterk aanbevolen voor gezinsplanning en evaluatie van risicovolle familieleden, zoals broers en zussen.
- Voor meer informatie