Erfelijke Tyrosinemie

Ook bekend als: Genetische tyrosinemieën

Bevat:

– Tyrosinemie type 1 – gen FAH

• Ook bekend als: Hepatorenale Tyrosinemie I; Erfelijke tyrosinemie type 1; Fumarylacetocetase-deficiëntie; FAH-deficiëntie
• OMIM#276700 https://omim.org/entry/276700

– Tyrosinemie type 2 – gen TAT

• Ook bekend als: Richner-Hanhart Syndroom; tyrosineaminotransferasedeficiëntieTAT-deficiëntie; tyrosinetransaminase-deficiëntie; keratosis palmoplantaris met hoornvliesdystrofie; Tyrosinemie van het Oregon-type; Tyrosinonose, oculocutaan type
• OMIM#276600 https://omim.org/entry/276600

– Tyrosinemie type 3 – gen HPD

• Ook bekend als: 4-hydroxyfenylpyruvaatzuuroxidasedeficiëntie; 4-hydroxyfenylpyruvaatdioxygenasedeficiëntie
• OMIM#276710 https://omim.org/entry/276710

1. De ziekte

De genetische tyrosinemieën worden gekenmerkt door de ophoping van tyrosine in lichaamsvloeistoffen en weefsels. De meest ernstige vorm van tyrosinemie, type I, is een verwoestende aandoening in de kindertijd die leverfalen, pijnlijke neurologische crises, rachitis en hepatocarcinoom veroorzaakt. Zie over Tyrosinemie 2 en 3 na alle informatie over HT1.

Tyrosinemie type 1 (HTI) is een aangeboren afwijking van tyrosinekatabolisme veroorzaakt door defecte activiteit van fumarylacetoacetaathydrolase (FAH) en wordt gekenmerkt door progressieve leverziekte, renale tubulaire disfunctie, porfyrie-achtige crises en een dramatische verbetering van de prognose na behandeling met nitisinon. Indien onbehandeld, treedt de dood meestal op op de leeftijd van minder dan 2 jaar, waarbij sommige chronische vormen een langere overleving mogelijk maken. Het heeft een prevalentie van ongeveer 1 op de 100.000 pasgeborenen in de algemene bevolking.

2. De symptomen

Onbehandelde tyrosinemie type I presenteert zich meestal bij jonge zuigelingen met ernstige leverbetrokkenheid of later in het eerste jaar met leverdisfunctie en renale tubulaire disfunctie geassocieerd met groeifalen en rachitis. HT1 is klinisch heterogeen. Symptomen kunnen beginnen tijdens de eerste paar maanden (acuut type), in de tweede helft van het eerste jaar (subacuut type) of in de daaropvolgende jaren tot aan de volwassenheid (chronisch type).

Zuigelingen zijn meestal in eerste instantie asymptomatisch bij de geboorte. Het ontbreken van vroege tekenen of symptomen sluit de diagnose niet uit.

• Bij het acute type overheersen manifestaties van leverfalen (bloedingsdiathese, hypoglykemie, ascites enz.) met frequente sepsis en snelle verslechtering. Milde proximale tubulaire ziekte is meestal aanwezig.
• Het subacute type manifesteert een vergelijkbaar, maar minder ernstig klinisch beeld, dat zich meestal presenteert met hepatomegalie of hypofosfatemische rachitis (als gevolg van tubulaire disfunctie). Bijkomende ziekte kan een levercrisis veroorzaken.
• Chronisch type presenteert zich met hepatomegalie secundair aan cirrose en vaak tubulopathie, leidend tot rachitis en nierfalen. Neurologische crises komen niet vaak voor en vertonen symptomen; Ze kunnen echter elk type ziekte compliceren wanneer ze niet worden behandeld. De crises lijken op die van acute intermitterende porfyrie, die zich manifesteert met pijnlijke parasthesieën (waardoor patiënten een ophisthotone houding aannemen, zelfverminking), autonome tekenen (hypertensie, tachycardie, ileus) en respiratoire decompensatie.
• Alle patiënten lopen een hoog risico op het ontwikkelen van hepatocellulair carcinoom (HCC) secundair aan cirrose.

3. Te ondernemen maatregelen in geval van een vroege diagnose

• Baby’s met een positieve genetische test (met 2 mutaties of 2 kopieën van een enkele mutatie in het FAH-gen ) moeten borstvoeding blijven geven. Vroege behandeling is essentieel bij het voorkomen van chronische symptomen.
• Biochemische correlatie is essentieel voor de bevestiging van de diagnose door middel van NBS met tandem massaspectrometrie (MS/MS) voor de detectie van verhoogde tyrosine (Tyr) en succinyl-aceton (SA) in gedroogde bloedvlekken.
• Andere afwijkingen zijn onder meer verhoogd α-fetoproteïne (vooral bij acuut zieke zuigelingen), verhoogde plasmaspiegels van tyrosine, fenylalanine en methionine, verhoogd delta-aminolevulinaat in de urine (δ-ALA) en kenmerken van Fanconi-tubulopathie.
• Hepatorenale tyrosinemie I is een levenslange ziekte die levenslange naleving van dieetbeheer en regelmatige follow-up met een specialist in metabole ziekten en een multidisciplinaire benadering van zorg vereist.
• De behandeling met nitisinon moet beginnen zodra de diagnose van tyrosinemie type I is bevestigd. Omdat nitisinon de bloedconcentratie van tyrosine verhoogt, moet onmiddellijk na de diagnose worden begonnen met een dieetbehandeling met gecontroleerde inname van fenylalanine en tyrosine om te voorkomen dat tyrosinekristallen in het hoornvlies worden gevormd. Als de bloedconcentratie van fenylalanine te laag wordt (<20 μmol/L), moet extra natuurlijk eiwit aan de voeding worden toegevoegd.
• Voorafgaand aan de beschikbaarheid van nitisinon was levertransplantatie de enige definitieve therapie voor tyrosinemie type I, die nu moet worden gereserveerd voor die kinderen die bij presentatie ernstig leverfalen hebben en niet reageren op nitisinontherapie of gedocumenteerd bewijs hebben van kwaadaardige veranderingen in leverweefsel.
• Erfelijkheidsadvies wordt sterk aanbevolen voor gezinsplanning en evaluatie van risicovolle familieleden, zoals broers en zussen.

Oculocutane tyrosinemie, type II, wordt veroorzaakt door een tekort aan tyrosineaminotransferase (TAT). Het presenteert zich klinisch met hyperkeratotische plaques op de handen en voetzolen en fotofobie als gevolg van afzetting van tyrosinekristallen in het hoornvlies.

Tyrosinemie type III is een uiterst zeldzame aandoening die wordt veroorzaakt door een tekort aan 4-hydroxyfenylpyruvaatdioxygenase. Het is in verband gebracht met ataxie en milde mentale retardatie.

Biochemische correlatie is essentieel voor de bevestiging van de diagnose door het observeren van verhoogde tyrosine door plasma-aminozuurchromatografie en karakteristieke tyrosinemetabolieten door analyse van organische zuren in de urine.

De therapie bestaat uit een dieet met een laag gehalte aan fenylalanine en tyrosine voor elk van de tyrosinemieën en 2-(2-nitro-4-trifluoromethylbenzoyl)-1,3-cyclohexaandion (nitisinon/NTBC) alleen voor tyrosinemie type I.

4. Voor meer informatie

Biblio:

• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK22253/
• Nakamura K, Matsumoto S, Mitsubuchi H, Endo F. Diagnose en behandeling van erfelijke tyrosinemie in Japan. Pediatr Int. 2015; 57(1):37-40. PMID: 25443793.
• Scott CR. De genetische tyrosinemieën. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2006; 142C(2):121-126. PMID: 16602095.