GBA-gen
Ook bekend als: Glucocerebrosidase-deficiëntie, Glucosylceramidase-deficiëntie
OMIM#230800 https://omim.org/entry/230800
- De ziekte:
De ziekte van Gaucher (GD) is een lysosomale stapelingsstoornis die drie hoofdvormen omvat (type 1, 2 en 3), een foetale vorm en een variant met cardiale betrokkenheid (ziekte van Gaucher – oftalmoplegie – cardiovasculaire calcificatie of Gaucher-achtige ziekte).
- De symptomen:
GD type 1 wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van klinisch of radiografisch bewijs van botziekte (osteopenie, focale lytische of sclerotische laesies, en osteonecrose), hepatosplenomegalie, anemie en trombocytopenie, longziekte, en de afwezigheid van primaire ziekte van het centrale zenuwstelsel.
GD typen 2 en 3 worden gekenmerkt door de aanwezigheid van primaire neurologische aandoeningen; In het verleden werden ze onderscheiden op basis van aanvangsleeftijd en snelheid van ziekteprogressie, maar deze verschillen zijn niet absoluut.
Ziekte met aanvang vóór de leeftijd van twee jaar, beperkte psychomotorische ontwikkeling en een snel progressief beloop met overlijden op de leeftijd van twee tot vier jaar, wordt geclassificeerd als GD type 2.
Individuen met GD type 3 kunnen beginnen vóór de leeftijd van twee jaar, maar hebben vaak een trager progressief beloop, met overleving tot in het derde of vierde levensdecennium.
Het ontbreken van vroege tekenen of symptomen sluit de diagnose niet uit.
- Maatregelen die moeten worden genomen in geval van een vroege diagnose:
- Zuigelingen met een positieve genetische test (met 2 mutaties of 2 kopieën van een enkele mutatie in het GBA-gen) moeten een bevestigende test voor de ziekte van Gaucher ondergaan door de enzymactiviteit van glucocerebrosidase (glucosylceramidase) in witte bloedcellen of filtreerpapier te meten.
- Zuigelingen met een positieve moleculaire en biochemische test moeten ONMIDDELLIJK worden doorverwezen naar een klinisch geneticus die de patiënt kan evalueren en kan bepalen of hij/zij in aanmerking komt voor twee mogelijke behandelingen: 1) enzymvervangingstherapie (ERT) en 2) substraatreductietherapie (SRT) voor degenen die geen ERT kunnen krijgen.
- Aangezien de klinische manifestaties van GD I multisystemisch zijn, is een multidisciplinaire aanpak vereist om complicaties proactief te herkennen en te beheersen. Het multidisciplinaire zorgteam moet genetica, kindergeneeskunde, orthopedisch chirurg, fysiotherapie en ergotherapie omvatten, maar kan ook specialismen omvatten zoals neurologie, cardiologie, afhankelijk van de individuele behoeften van de patiënt. Routinematige beoordeling van de verschillende aangetaste organen en systemen is noodzakelijk, en elke specialist in het multidisciplinaire team moet toezicht houden op voortdurende evaluaties zodra een klinisch probleem is geïdentificeerd.
- Hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) is grotendeels vervangen door enzymvervangingstherapie of substraatreductietherapie (SRT).
- Enzymvervangingstherapie (ERT) is de eerste keuze van de behandeling: eerstelijnstherapie. Momenteel zijn er drie recombinante glucocerebrosidase-enzympreparaten beschikbaar: imiglucerase (Cerezyme®); velalglucerase-alfa (VPRIV);® en taliglucerase-alfa (Elelyso®). Regelmatige intraveneuze infusies van de recombinante enzymen zijn veilig en effectief gebleken bij het omkeren van die kenmerken die het gevolg zijn van hematologische en viscerale (lever/milt) betrokkenheid. Trombocytopenie kan aanhouden bij personen met resterende splenomegalie en/of de aanwezigheid van miltknobbeltjes.
- Substraatreductietherapie (SRT) heeft tot doel de metabole homeostase te herstellen door de hoeveelheid gesynthetiseerde substraatprecursor (en uiteindelijk onderhevig aan katabolisme) te beperken tot een niveau dat effectief kan worden opgeruimd door het gemuteerde enzym met resterende hydrolytische activiteit. Miglustat is het eerste orale middel voor de behandeling van personen met milde tot matige ziekte van Gaucher waarvoor ERT geen therapeutische optie is (bijv. vanwege beperkingen zoals allergie, overgevoeligheid of slechte veneuze toegang). Eliglustat, een alternatieve remmer van glucosylceramidesynthetase, is in klinische onderzoeken aangetoond dat het een veilige en effectieve behandeling is voor personen met de ziekte van Gaucher type 1 die geen enkele therapie ondergaan, evenals voor personen die eerder met ERT zijn behandeld. De gemelde bijwerkingen van eliglustat waren over het algemeen mild. (2) Het gebruik van eliglustat vereist genotypering van cytochroom P450 2D6 en vermijding van geneesmiddelen die via deze metabole route kunnen interageren.
- Erfelijkheidsadvies wordt sterk aanbevolen voor gezinsplanning en evaluatie van risicovolle familieleden, zoals broers en zussen.
- Voor meer informatie
Biblio: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1269/