Cobalamine-gerelateerde remethyleringsstoornissen

Bevat:

Homocystinurie – MTHFR-gen – Ook bekend als: homocystinurie als gevolg van een tekort aan N(5,10)-methyleentetrahydrofolaatreductase-activiteit; methyleentetrahydrofolaatreductasedeficiëntie; MTHFR-deficiëntie – OMIM#236250 https://omim.org/entry/236250
Homocystinurie, cblE-type – MTRR-gen – Ook bekend als: Methylmalonische acidurie en Homocystinurie, cblE-type; Homocystinurie – megaloblastaire anemie, cblE-complementatietype; Vitamine B12-responsieve homocystinurie, cblE-type; Methylcobalamine-deficiëntie, cblE-type; Aandoeningen van het intracellulaire cobalaminemetabolisme, cblE-defect – OMIM#236270 https://omim.org/entry/236270
Homocystinurie, cblG-type – MTR-gen – Ook bekend als: Homocystinurie-megaloblastaire anemie, cblG; Methylcobalaminedeficiëntie, cblG-type; Methioninesynthase-deficiëntie; Aandoeningen van het intracellulaire cobalaminemetabolisme, cblG-defect – OMIM#250940 https://omim.org/entry/250940
Methylmalonacidurie en Homocystinurie, cblC-type – MMACHC-gen – Ook bekend als: Methylmalonacidurie en Homocystinurie, cblH formely; Aandoeningen van het intracellulaire cobalaminemetabolisme, cblD-defect – OMIM#277400 https://omim.org/entry/277400
Methylmalonacidurie en homocystinurie, cblD-type – MMADHC-gen – Ook bekend als: homocystinurie, cblD-type variant; cblD- gecombineerde MMA; cblD-geïsoleerde MMA; Aandoeningen van het intracellulaire cobalaminemetabolisme, cblD-defect – OMIM#277410 https://omim.org/entry/277410
Methylmalonacidurie en Homocystinurie, cblF-type – LMBRD1-gen – Ook bekend als: Methylmalonacidurie en Homocystinurie als gevolg van Vitamine B12-afgiftedefect; Vitamine B12 – lysosomale afgiftedefect; Vitamine B12 Stapelingsziekte; Ziekte van cobalamine F; Aandoeningen van het intracellulaire cobalaminemetabolisme, cblF-defect – OMIM#277380 https://omim.org/entry/277380
Methylmalonacidurie en homocystinurie, cblJ-type – ABCD4-gen – Ook bekend als: Aandoeningen van het intracellulaire cobalaminemetabolisme, cblJ-defect – OMIM#614857 https://omim.org/entry/614857
Methylmalonacidurie en homocystinurie, cblX-type – HCFC1-gen – Ook bekend als: stoornissen van het intracellulaire cobalaminemetabolisme, cblX-defect; Intellectuele ontwikkelingsstoornis, X-gebonden 3; XLID3; Mentale retardatie, X-gebonden 3; MRX3 – OMIM#309541 https://omim.org/entry/309541

De ziekte:

Remethylatiedefecten zijn zeldzame erfelijke aandoeningen waarbij een verminderde remethylering van homocysteïne tot methionine leidt tot accumulatie van homocysteïne en verstoring van talrijke methyleringsreacties. Deze groep ziekten is complex met verschillende classificaties en de informatie eromheen wordt nog steeds opgebouwd, dus neem contact op met uw metabole arts voor up-to-date gegevens en behandeling.

De symptomen:

De klinische presentatie van patiënten die lijden aan remethylatiestoornissen onthult geen specifieke, duidelijke tekenen en symptomen, maar benadrukt eerder dat deze aandoeningen meerdere systemen beïnvloeden en zich dus vaak op een nogal veelzijdige manier presenteren. Het ontbreken van vroege tekenen of symptomen sluit de diagnose niet uit. Niettemin kunnen enkele patronen van klinische presentaties worden geïdentificeerd:

Het meest in het oog springend zijn het centrale en perifere zenuwstelsel en het beenmerg. Ontwikkelings- en neurocognitieve stoornissen, voedingsproblemen, neurologische symptomen waaronder insulten, bewegingsstoornissen, abnormale spierspanning, visuele stoornissen, neuropathie en hematologische afwijkingen komen voor bij de meerderheid van de patiënten. Bij veel patiënten werden renale manifestaties geïdentificeerd, zoals atypisch hemolytisch uremisch syndroom (HUS) of glomerulopathie, meestal gerelateerd aan microangiopathie.
Klinische presentaties kunnen aanzienlijk variëren. Ernstige acute encefalopathie, macrocytaire anemie, atypische HUS, cardiopulmonale symptomen, subacute gecombineerde degeneratie van de navelstreng of psychiatrische symptomen, elk geïsoleerd of in combinatie met andere symptomen, kunnen aanwezig zijn. Daarom zou met name een combinatie van neurologische en hematologische symptomen, vaak in aanwezigheid van groeiachterstand of voedingsproblemen, het vermoeden van een remethylatiestoornis moeten doen rijzen.

Maatregelen die moeten worden genomen in geval van een vroege diagnose:

Zuigelingen met een positieve genetische test (met 2 pathogene varianten of 2 kopieën van een enkele pathogene variant in een van de bovengenoemde genen, behalve het HCFC1-gen dat X-gebonden is, dus 1 hemizygote pathogene variant is voldoende – een mutatie in het X-chromosoom van mannen). Merk op dat voor de MTHFR-deficiëntie de oorzakelijke moleculaire afwijking niets te maken heeft met het polymorfisme C677T in het MTHFR-gen. De meeste echte mutaties zijn LoF-varianten in het MTHFR-gen.
Baby’s moeten borstvoeding blijven geven en babyvoeding vermijden. Vroege behandeling is essentieel bij het voorkomen van chronische symptomen.
Biochemische correlatie is essentieel voor het bevestigen van de diagnose met kwantitatieve aminozuren in plasma en homocysteïnespiegels in plasma (Hcy). Plasma- of urinaire methylmalonische (MMA) spiegels. Biochemische NBS met tandem massaspectrometrie kan ook helpen (kan verhoogde C3 en laag of hoog methionine aantonen).
Remethylatiestoornis is een groep levenslange ziekten die levenslang beheer en regelmatige follow-up met een metabole arts en diëtist vereist, als onderdeel van een multidisciplinaire benadering van zorg.
Start onmiddellijk de behandeling met parenterale hydroxocobalamine bij een vermoedelijke remethylatiestoornis; het verbetert de overleving en de incidentie van ernstige complicaties aanzienlijk. Behandeling met betaïne bij personen met MTHFR-deficiëntie; Het verbetert de uitkomst en voorkomt ziekte wanneer het vroeg wordt gegeven.
De behandeling van de meeste cobalamine/remethyleringsdefecten draait om de toediening van hoge doses betaïne, in combinatie met methionine, pyridoxine, parenterale OH-cbl (vitamine B12) en foliumzuur- of folinezuursupplementen, met enkele verschillen die verband houden met specifieke enzymatische defecten of genen. Lees voor meer informatie meer over het specifieke gen of de stofwisselingsziekte waarmee uw baby is gediagnosticeerd.
Erfelijkheidsadvies wordt sterk aanbevolen voor gezinsplanning en evaluatie van risicovolle familieleden, zoals broers en zussen.

Voor meer informatie

Orphanet:

Biblio:

Huemer M, Diodato D, Schwahn B, et al. Richtlijnen voor diagnose en behandeling van de cobalamine-gerelateerde remethyleringsstoornissen cblC, cblD, cblE, cblF, cblG, cblJ en MTHFR-deficiëntie. J erven Metab Dis. 2017; 40(1):21-48. PMID: 27905001.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1328/