Gène NAGS
Aussi connu sous le nom de : déficit en NAGS, hyperammoniémie due à un déficit en N-acétylglutamate synthétase ; Déficit en N-acétylglutamate synthétase
OMIM#237310 https://omim.org/entry/237310
1. La maladie
Le déficit en N-acétylglutamate synthase (NAGS) est un trouble du cycle de l’urée entraînant une hyperammoniémie. Le trouble primaire est causé par des mutations du gène NAGS (17q21.31), entraînant une absence totale ou partielle de l’activité NAGS. Le produit du NAGS, le N-acétylglutamate (NAG), est un activateur allostérique de la carbamylphosphate synthétase I (CPSI), l’enzyme catalysant la première étape de l’uréogenèse. Le déficit en NAGS peut également être secondaire à certains troubles des acides organiques, à des défauts du métabolisme des acides gras ou à un traitement à l’acide valproïque.
2. Les Symptômes
Le début des symptomes survient à tout âge, mais la présentation néonatale semble être la plus fréquente. L’absence de signes ou de symptômes précoces n’exclut pas le diagnostic.
Les manifestations cliniques sont variables mais les caractéristiques communes comprennent des vomissements, une hyperactivité ou une léthargie, une diarrhée, une mauvaise alimentation, des convulsions, une hypotonie, un retard du développement psychomoteur et une détresse respiratoire. L’hyperammoniémie est souvent sévère et peut entraîner un coma hyperammoniémique.
3. Actions à prendre en cas de diagnostic précoce
- Les bébés ayant un test génétique positif (ayant 2 variants pathogènes ou 2 copies d’un seul variant pathogène dans le gène NAGS) doivent continuer à être allaités, doivent éviter les préparations pour nourrissons et être IMMÉDIATEMENT référés vers un centre de traitement métabolique // pour une prise en charge. Un traitement précoce est essentiel pour prévenir les symptômes chroniques.
- Une confirmation biochimique avec les acides aminés quantitatifs plasmatiques (citrulline et arginine très faibles avec glutamine élevée), les taux d’ammoniac (très élevés) et les acides organiques urinaires (acide orotique normal) est essentielle pour confirmer le diagnostic. Le NBS biochimique avec spectrométrie de masse en tandem peut également aider.
- Le déficit en NAGS est une maladie à vie qui nécessite une prise en charge à vie et un suivi régulier avec un médecin spécialiste du métabolisme, dans le cadre d’une prise en charge multidisciplinaire.
- Le traitement établi pour les patients présentant une activité NAGS est l’administration quotidienne d’acide N-carbamoyl-L-glutamique (NCG), un analogue synthétique du N-acétyl glutamate (NAG) qui agit efficacement comme cofacteur de la carbamoyl phosphate synthase 1 et améliore l’uréogenèse en activant le cycle de l’urée. Le NCG (nom de marque, Carbaglu) est approuvé par l’EMA.
- Le NCG présente des caractéristiques pharmacologiques favorables, notamment une meilleure biodisponibilité par rapport au NAG. L’utilisation clinique de NCG s’est avérée si efficace qu’elle rend inutile la restriction alimentaire en protéines pour les patients présentant un déficit en NAGS.
- L’acide valproïque doit être évité.
- Dans la plupart des cas, un traitement précoce par NGC (c’est-à-dire avant l’apparition de séquelles neurologiques permanentes) permet un développement psychomoteur normal et une excellente qualité de vie. Bien que la sévérité de la maladie soit variable, le pronostic sans traitement inclu un déficit neurologique et une issue potentiellement fatale.
- Un conseil génétique est fortement recommandé pour la planification familiale et l’évaluation des membres de la famille à risque tels que les frères et sœurs.
4. Pour plus d’informations
Biblio:
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1217/
- Chapel-Crespo CC, Diaz GA, Oishi K. Efficacy of N-carbamoyl-L-glutamic acid for the treatment of inherited metabolic disorders. Expert Rev Endocrinol Metab. 2016;11(6):467-473. PMID: 30034506.