Hyperphénylalaninémies et défauts BH4

Gènes GCH1, PCBD1, PTS, QDPR, DNAJC12

Comprend :

– Phénylcétonurie – PCU (gène PAH)

– Hyperphénylalaninémie, non PCU légère (HPA)

– Phénylcétonurie, maternelle, incluse

Aussi connue sous le nom de : Déficit en phénylalanine hydroxylase ; Carence en HAP ; PCU classique ; Oligophrénie Phénylpyruvique ; maladie de Folling ; Hyperphénylalaninémie, non PCU légère (HPA) ; Phénylcétonurie, maternelle, incluse ; Hyperphénylalaninémie due à des défauts de BH4

OMIM#261600 https://omim.org/entry/261600

– Hyperphénylalaninémie, légère, non déficiente en BH4 (gène DNAJC12)

OMIM#617384 https://omim.org/entry/617384

– Hyperphénylalaninémie, BH4-déficient A (gène PTS)

Également connu sous le nom de : hyperphénylalaninémie, déficient en tétrahydrobioptérine, due à un déficit en STP ; Déficit en 6-pyruvoyl-tétrahydroptérine synthase ; SSPT ; Déficit en PTS

OMIM#261640 https://omim.org/entry/261640

– Hyperphénylalaninémie, B déficient en BH4 (gène GCH1)

Également connu sous le nom de : hyperphénylalaninémie, déficient en tétrahydrobioptérine, due à un déficit en GTP cyclohydrolase I ; Déficit en GTP Cyclohydrolase I ; Dystonie, dopa-sensible, avec ou sans hyperphénylalaninémie, autosomique récessive

OMIM#333910 https://omim.org/entry/333910

– Hyperphénylalaninémie, C déficient en BH4 (gène QDPR)

Également connu sous le nom de : hyperphénylalaninémie, déficient en tétrahydrobioptérine, due à un déficit en DHPR ; Déficit en dihydroptérine réductase ; Déficit en DHPR ; Déficit en quinoïde dihydroptérine réductase ; Déficit QDPR

OMIM#261630 https://omim.org/entry/261630

– Hyperphénylalaninémie, D déficient en BH4 (gène PCBD1)

Aussi connue sous le nom de : hyperphénylalaninémie, déficient en tétrahydrobioptérine, due à un déficit en ptérine-4-alpha-carbinolamine déshydratase ; Hyperphénylalaninémie avec primaptérinurie ; Déficit en CADH ; Carence en PCBD

OMIM#264070 https://omim.org/entry/264070

1. La maladie

L’hyperphénylalaninémie (HPA) est la maladie métabolique des acides aminés la plus courante impliquant un déficit en phénylalanine hydroxylase ou un déficit en coenzyme tétrahydrobioptérine (BH4). Les patients atteints d’HPA sévère ont souvent une vie difficile. Un diagnostic précoce de l’HPA avant le développement des symptômes est possible grâce au dépistage néonatal, facilitant ainsi un traitement approprié et réduisant les taux de mortalité et d’invalidité.

Ce groupe d’erreurs innées rares du métabolisme des acides aminés ou de la BH4 se caractérise par une phénylalanine sanguine élevée et de faibles niveaux ou l’absence de différentes enzymes avec un aspect commun : s’ils ne sont pas détectés tôt ou s’ils ne sont pas traités, les troubles se manifestent par une incapacité mentale légère à sévère due à la neurotoxicité.

2. Les Symptômes

Les nourrissons sont généralement asymptomatiques à la naissance et pendant la période néonatale. L’absence de signes ou de symptômes précoces n’exclut pas le diagnostic.
Les nourrissons présentent une irritabilité, des convulsions, des vomissements, une agitation excessive, une augmentation des réflexes tendineux profonds et une odeur de moisi venant du corps ou de l’urine au cours des premières semaines de vie (moins observée de nos jours en raison des odeurs neutralisantes des couches).
Sans traitement, la PCU et les autres HPA entraînent un retard de développement allant de léger à sévère, un dysfonctionnement moteur et un retard mental. La détection et le traitement précoces de l’HPA sont nécessaires pour prévenir l’arriération mentale.
Les femmes atteintes de PCU non traitées qui tombent enceintes courent un risque élevé d’avoir des nouveau-nés présentant des lésions neurologiques car des niveaux élevés de phénylalanine chez la mère non traitée traversent le placenta et sont toxiques pour le fœtus en développement. En tant que tel, il est essentiel que les femmes en âge de procréer diagnostiquées de PCU ou d’hyperphénylalaninémie suivent un régime alimentaire strict avant la conception et tout au long de la grossesse pour éviter les effets toxiques sur le fœtus.

3. Actions à prendre en cas de diagnostic précoce

Les nourrissons ayant un test génétique positif (ayant 2 mutations ou 2 copies d’une seule mutation dans l’un des 6 gènes référés) doivent continuer à être allaités et être IMMÉDIATEMENT référés vers un centre de traitement métabolique // pour une prise en charge. Les phénotypes des patients se situent sur un spectre continu allant de l’hyperphénylalaninémie légère à la PCU légère, la PCU modérée et la PCU classique sévère. Il existe une bonne corrélation entre le phénotype biochimique et le génotype du patient. Il est même possible de prédire la réactivité de la BH4 par des combinaisons de mutations chez les patients, voir le lien http://www.biopku.org
Une confirmation biochimique avec une spectrométrie de masse en tandem (MS/MS) pour la détection d’un taux élevé de phénylalanine est essentielle pour la confirmation du diagnostic du NBS . Les seuils de laboratoire pour le traitement varient entre 360 (6,0 mg/dL) et 600 (10,0 mg/dL), mais sont généralement significativement plus élevés. Un rapport molaire Phe/Tyr supérieur à 2,5 fournit une preuve supplémentaire d’un défaut métabolique dans la conversion de la phénylalanine (Phe) en tyrosine (Tyr), indicatif d’une hyperphénylalaninémie due à un déficit en BH4.
Il est également possible de déterminer la concentration en Phe et Tyr par chromatographie plasmatique des acides aminés et analyse des ptérines dans le plasma et le LCR. Le dosage des ptérines dans le test de Gutrie est plus facile et peut aider à définir le diagnostic ainsi que les résultats moléculaires.
L’HPA génétique (PCU ou défaut BH4) est une maladie à vie qui nécessite le respect à vie d’une gestion diététique et d’un suivi régulier avec un spécialiste des maladies métaboliques et une approche multidisciplinaire des soins, incluant la pédiatrie, la génétique et la nutrition.
Un traitement précoce, par restriction en phénylalanine ou/et supplémentation en BH4, est essentiel pour prévenir les retards de développement. Le test de réactivité BH4 doit être effectué conformément aux recommandations des lignes directrices.
Le pronostic de la PCU et des troubles apparentés est très favorable avec une observance à vie d’un régime pauvre en phénylalanine et de la saproptérine orale (KuvanÒ) lorsque cela est indiqué. Le traitement actuel n’est pas curatif et ne prévient pas toute morbidité.
La future thérapie génique est à l’étude.
Les injections de pegvaliase (PalynziqÒ) chez les patients adultes peuvent également être envisagées.
Un conseil génétique est fortement recommandé pour la planification familiale et l’évaluation des membres de la famille à risque tels que les frères et sœurs.

4. Pour plus d’informations

Orphanet:

Biblio:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK22253/
van Wegberg AMJ, MacDonald A, Ahring K, et al. The complete European guidelines on phenylketonuria: diagnosis and treatment. Orphanet J Rare Dis. 2017;12(1):162. Published 2017 Oct 12. doi:10.1186/s13023-017-0685-2. PMID:29025426.
Muntau AC, Adams DJ, Bélanger-Quintana A, et al. International best practice for the evaluation of responsiveness to sapropterin dihydrochloride in patients with phenylketonuria. Mol Genet Metab. 2019;127(1):1-11. doi:10.1016/j.ymgme.2019.04.004. PMID: 31103398.
Blau N, Martinez A, Hoffmann GF, Thöny B. DNAJC12 deficiency: A new strategy in the diagnosis of hyperphenylalaninemias. Mol Genet Metab. 2018;123(1):1-5. PMID: 29174366.
Blau N, Hennermann JB, Langenbeck U, Lichter-Konecki U. Diagnosis, classification, and genetics of phenylketonuria and tetrahydrobiopterin (BH4) deficiencies. Mol Genet Metab. 2011;104 Suppl:S2-S9. PMID: 21937252.