X-chromosomale Hypophosphatämie

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Hypophosphatämische Rachitis, X-chromosomal – OMIM#307800

https://omim.org/entry/307800–  PHEX-Gen  

Auch bekannt als: Vitamin-D-resistente Rachitis; hypophosphatämische Vitamin-D-resistente Rachitis

  1. Die Krankheit:

Das phänotypische Spektrum der X-chromosomalen Hypophosphatämie (XLH) reicht von isolierter Hypophosphatämie bis hin zu schweren Beugungen der unteren Extremitäten.

  1. Die Symptome:

XLH manifestiert sich häufig in den ersten zwei Lebensjahren, wenn sich die Beugung der unteren Extremitäten mit Beginn der Belastung bemerkbar macht; manchmal kann sie sich jedoch erst im Erwachsenenalter manifestieren, da sie als bisher unbewertete Kleinwüchsigkeit vorliegt. Bei Erwachsenen kann die Enthesopathie (Verkalkung der Sehnen, Bänder und Gelenkkapseln), die mit Gelenkschmerzen und eingeschränkter Beweglichkeit einhergeht, die erste Beschwerde sein. Personen mit XLH sind anfällig für spontane Zahnabszesse; Es wurde auch über eine Schallempfindungsschwerhörigkeit berichtet. Das Fehlen früher Anzeichen oder Symptome schließt die Diagnose nicht aus.

  • Bei Kindern können die entsprechenden klinischen Merkmale verzögertes Wachstum und Kleinwuchs, Kraniosynostose und erhöhter Hirndruck, Deformitäten der tragenden Gliedmaßen, Muskelschwäche, Ganganomalien, Zahnabszesse und übermäßige Zahnkaries umfassen;
  • Nach dem Verschluss der Wachstumsfuge verspürt ein Teil der jugendlichen und jungen erwachsenen Patienten weiterhin schwächende Symptome, während andere eine “Flitterwochen”-Phase (ähnlich wie bei anderen metabolischen Knochenerkrankungen) mit weniger Muskel-Skelett-Problemen (außer Zahnmanifestationen) erleben können. In dieser Phase wird die konventionelle Therapie mit Phosphatpräparaten und aktiven Vitamin-D-Analoga häufig abgebrochen, da der subjektive und skelettale Nutzen als fehlend angesehen wird (13). Im Jugendalter nimmt die psychische Belastung zu (14), was zu einer schlechten Adhärenz und mangelnden Nachsorge beitragen kann.
  1. Maßnahmen im Falle einer frühzeitigen Diagnose

Babys mit einem positiven Gentest (Männer mit 1 hemizygoter Mutation oder Frauen mit einer heterozygoten Mutation im PHEX-Gen ) sollten weiterhin stillen

  • Laborbefunde: Charakteristisch sind eine niedrige Serumphosphatkonzentration und eine vermehrte tubuläre Resorption von Phosphat, korrigiert um die glomeruläre Filtrationsrate (TmP/GFR). Darüber hinaus fehlt die normale physiologische Reaktion auf eine Hypophosphatämie in Höhe eines Anstiegs von 1,25 (OH)2 Vitamin D. Serumcalcium und 25-Hydroxy-Vitamin D liegen im normalen Bereich; Das Parathormon ist normal bis leicht erhöht. Die alkalische Phosphatase ist bei Kindern charakteristisch erhöht, insbesondere in Zeiten schnellen Wachstums, und normalisiert sich in der Regel im Erwachsenenalter mit oder ohne Behandlung.
  • Die Diagnose basiert auf Röntgenbildern, genetischen und laboratorischen Befunden, familiärer Anamnese und klinischen Symptomen, sofern verfügbar.
  • XLH ist eine lebenslange Erkrankung, die ein lebenslanges Management und eine regelmäßige Nachsorge durch einen Nephrologen und einen multidisziplinären Behandlungsansatz erfordert, der Pädiatrie, Physiotherapie, Ernährung und Genetik umfasst.
  • Schmerzen und Beugungen der unteren Extremitäten bessern sich durch häufige orale Verabreichung von Phosphat und hochdosiertem Calcitriol. Kinder werden in der Regel ab dem Zeitpunkt der Diagnose behandelt, bis das Wachstum der langen Knochen abgeschlossen ist. Die Rolle der pharmakologischen Behandlung bei Erwachsenen ist weniger klar; Eine solche Behandlung ist in der Regel Personen mit Symptomen wie Skelettschmerzen, bevorstehenden orthopädischen Operationen und biochemischen Hinweisen auf Osteomalazie mit erhöhter alkalischer Phosphatase oder wiederkehrenden Pseudofrakturen oder Stressfrakturen vorbehalten. Anhaltende Biegungen und/oder Torsionen der unteren Extremitäten, die zu einer Fehlstellung der unteren Extremität führen, können eine Operation erforderlich machen.
  • Im Jahr 2018 erteilte die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) dem vollständig humanisierten monoklonalen Anti-FGF23-Antikörper Burosumab eine bedingte Marktzulassung  für die Behandlung von XLH bei Kindern ≥ 1 Jahr.
  • Die Prognose ist bei konsequenter Behandlung gut.
  • Zu vermeidende Wirkstoffe/Umstände: Behandlung mit Phosphat ohne Calcitriol wegen des erhöhten Risikos für Hyperparathyreoidismus.
  • Eine genetische Beratung wird für die Familienplanung und die Bewertung von gefährdeten Familienmitgliedern dringend empfohlen. X-chromosomale Hypophosphatämie wird X-chromosomal vererbt. Ein betroffener Mann gibt die pathogene Variante an alle seine Töchter und keinen seiner Söhne weiter; Ein betroffenes Weibchen gibt die pathogene Variante an 50% seiner Nachkommen weiter. Nachkommen, die die pathogene Variante erben, sind betroffen, aber aufgrund der großen intrafamiliären Variation kann der Schweregrad nicht vorhergesagt werden.
  1. Weitere Informationen:

Orphanet: https://www.filiereorkid.com/rachitisme-hypophosphatemique/

Literatur:

  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK83985/
  • Laurent MR, De Schepper J, Trouet D, et al. Konsensusempfehlungen für die Diagnose und Behandlung von X-chromosomaler Hypophosphatämie in Belgien [veröffentlichte Korrektur erscheint in Front Endocrinol (Lausanne). 2021 Mai 25; 12. PMID: 33815294.