Primäre Hyperoxalurie (PH)

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Enthält:

– Primäre Hyperoxalurie Typ 1 – OMIM#259900 https://omim.org/entry/259900 – AGXT-Gen

Auch bekannt als: Oxalose I; Glykolazidurie; Alanin-Glyoxylat-Aminotransferase-Mangel

– Primäre Hyperoxalurie Typ 2 – OMIM#260000 https://omim.org/entry/260000 – GRHPR-Gen

Auch bekannt als: Oxalose II; Glyerazidurie; Glyoxylatreduktase/ Hydroxypyruvatreduktase-Mangel; Mangel an D-Glyzerat-Dehydrogenase

– Primäre Hyperoxalurie Typ 3 – OMIM#613616 https://omim.org/entry/613616 – HOGA1-Gen

  1. Die Krankheit:

Eine Störung des Glyoxylatstoffwechsels, die durch einen Überschuss an Oxalat gekennzeichnet ist, der zu Nierensteinen, Nephrokalzinose und schließlich Nierenversagen und systemischer Oxalose führt. Es gibt 3 Arten von PH, die Typen 1-3, die alle durch leberspezifische Enzymdefekte verursacht werden.

  1. Die Symptome:

Die Symptome können in jedem Alter auftreten und können von infantiler Gedeihstörung und kortikaler Nephrokalzinose mit Nierenversagen bis hin zu Hämaturie, medullärer Nephrokalzinose oder sporadischer Steinerkrankung reichen, sogar innerhalb einer Familie. Das Fehlen früher Anzeichen oder Symptome schließt die Diagnose nicht aus.

  • PH1 ist die schwerste Form; Insgesamt entwickeln mehr als 70 % der PH1-Patienten im Laufe der Zeit eine Nierenerkrankung im Endstadium; Dies kann sogar bei Patienten mit sporadischer Steinerkrankung auftreten. Die Lagerung von Oxalat tritt bei schwerem Nierenversagen auf und kann Knochen, Augen, Herz, Arterien und periphere Nerven betreffen (systemische Oxalose).
  • PH2 hat einen harmloseren Verlauf; Es wurde keine infantile Oxalose beschrieben und eine Nierenerkrankung im Endstadium tritt bei etwa 20 % der Patienten in relativ spätem Alter auf.
  • PH3 ist am harmlosesten mit bisher nur wenigen Berichten über Nierenfunktionsstörungen und keine Nierenerkrankung im Endstadium.
  1. Maßnahmen im Falle einer frühzeitigen Diagnose
  • Babys mit einem positiven Gentest (2 verschiedene Mutationen oder 1 Mutation in der Homozygotie in den  Genen AGXT, GRHPR oder HOGA1) sollten weiter stillen
  • Laborbefunde: Die Diagnosemethoden bestehen aus einer Analyse der Urinsammlung für 24 Stunden (mindestens 2 aufeinanderfolgende Beurteilungen) von Oxalat, Kreatinin, Glykolat (PH1), Citrat (vermindert in PH1), L-Glycerat (PH2) und HOGA (PH3).
  • Die Diagnose basiert auf genetischen und laboratorischen Befunden, der familiären Anamnese und den klinischen Symptomen.
  • PH ist eine lebenslange Erkrankung, die ein lebenslanges Management und eine regelmäßige Nachsorge durch einen Nephrologen und einen multidisziplinären Behandlungsansatz erfordert, einschließlich Pädiatrie, Ernährung und Genetik.
  • Die primäre Strategie zur Prävention und Behandlung der renalen und systemischen Komplikationen von PH1 ist die Verringerung der hepatischen Überproduktion von Oxalat. Hyperhydratation (>3L/D/m2) auch durch Sondenernährung oder Gastrostomieernährung wird verwendet, um Nierensteine zu reduzieren.
  • Bis vor kurzem waren die beiden Optionen pharmakologische Dosen von Pyridoxin (beschränkt auf Personen, die auf Pyridoxin ansprechen, bestimmt durch ihren AGXT-Genotyp) oder Lebertransplantation (meist in Kombination mit einer Nierentransplantation oder nacheinander bei Personen mit ESRD). Im Jahr 2020 genehmigte die EMA Lumasiran, ein mRNAi-Therapeutikum,  das die Menge an Glyoxylatsubstrat reduziert, die für die metabolische Umwandlung in Oxalat zur Verfügung steht, indem es auf das hepatische Enzym Glykolatoxidase abzielt (ein Enzym, das sich von AGT unterscheidet und sich im selben Stoffwechselweg befindet). Da Lumasiran auf die Glykolatoxidase abzielt, wird erwartet, dass es bei allen Personen mit PH1 wirksam ist, unabhängig vom AGXT-Genotyp.
  • Für PH2 und PH3 gibt es keinen Hinweis auf Lumasiran, daher sind Strategien zur Minimierung der Bildung von Calciumoxalatkristallen und -steinen durch Verringerung der Calciumoxalat-Übersättigung im Urin erforderlich: hohe orale Flüssigkeitsaufnahme; Alkalisierung des Urins mit oralem Kaliumcitrat; und/oder Lösungen zum Einnehmen, die das Pyrophosphat im Urin erhöhen. Vorübergehende Intensivdialyse bei ESRD mit anschließender Transplantation.
  • Zu vermeidende Wirkstoffe/Umstände: Intravaskuläre Volumenkontraktion, Verzögerungen bei der Behandlung akuter Steinepisoden, ausgeprägter Oxalatüberschuss in der Nahrung, hochdosierte Ascorbinsäure und nephrotoxische Mittel.
  • Eine genetische Beratung wird für die Familienplanung und die Bewertung von gefährdeten Familienmitgliedern wie Geschwistern dringend empfohlen. Da es sich um eine autosomal-rezessive Störung handelt, liegt das Rezidivrisiko bei Geschwistern bei 25%.
  1. Weitere Informationen:

Orphanet: https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=3529&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=primary-oxaluria&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Disease(n)/Gruppe%20von%20Krankheiten=Primäre-Hyperoxalurie&title=Primär%20Hyperoxalurie&search=Disease_Search_Simple

Literatur :