NAGS-Gen
Auch bekannt als: NAGS-Mangel, Hyperammonämie aufgrund eines N-Acetylglutamat-Synthetase-Mangels; Mangel an N-Acetylglutamat-Synthetase
OMIM#237310 https://omim.org/entry/237310
- Die Krankheit
Ein Mangel an N-Acetylglutamatsynthase (NAGS) ist eine Harnstoffzyklusstörung, die zu Hyperammonämie führt. Die primäre Störung wird durch Mutationen im NAGS-Gen (17q21.31) verursacht, die zu einem vollständigen oder teilweisen Fehlen der NAGS-Aktivität führen. Das Produkt von NAGS, N-Acetylglutamat (NAG), ist ein allosterischer Aktivator der Carbamyphosphatsynthetase I (CPSI), dem Enzym, das den ersten Schritt der Harnstoffgenese katalysiert. Ein NAGS-Mangel kann auch sekundär zu bestimmten Störungen organischer Säuren, Defekten im Fettsäurestoffwechsel oder zur Behandlung mit Valproinsäure führen.
- Die Symptome
Der Beginn tritt in jedem Alter auf, aber die neonatale Präsentation scheint am häufigsten zu sein. Das Fehlen früher Anzeichen oder Symptome schließt die Diagnose nicht aus.
Die klinischen Manifestationen sind variabel, aber häufige Merkmale sind Erbrechen, Hyperaktivität oder Lethargie, Durchfall, schlechte Ernährung, Krampfanfälle, Hypotonie, verzögerte psychomotorische Entwicklung und Atemnot. Die Hyperammonämie ist oft schwerwiegend und kann zu einem hyperammonämischen Koma führen.
- Maßnahmen im Falle einer frühzeitigen Diagnose
- Babys mit einem positiven genetischen Test (mit 2 pathogenen Varianten oder 2 Kopien einer einzigen pathogenen Variante im Gen NAGS) sollten weiterhin stillen und Säuglingsnahrung vermeiden.
- Eine frühzeitige Behandlung ist wichtig, um chronischen Symptomen vorzubeugen.
- Die biochemische Korrelation ist essentiell für die Bestätigung der Diagnose mit quantitativen Aminosäuren im Plasma (sehr niedriges Citrullin und Arginin mit hohem Glutamingehalt), Ammoniakgehalten (sehr hoch) und organischen Säuren im Urin (normale Orotsäure). Auch biochemische NBS mit Tandem-Massenspektrometrie können helfen.
- NAGS-Mangel ist eine lebenslange Krankheit, die ein lebenslanges Management und eine regelmäßige Nachsorge durch einen Stoffwechselmediziner erfordert, die Teil eines multidisziplinären Behandlungsansatzes ist.
- Die etablierte Behandlung für Patienten mit NAGS-Aktivität ist die tägliche Verabreichung von N-Carbamoyl-L-glutaminsäure (NCG), einem synthetischen Analogon von N-Acetylglutamat (NAG), das effektiv als Cofaktor für die Carbamoylphosphatsynthase 1 wirkt und die Harnstoffgenese durch Aktivierung des Harnstoffzyklus verbessert. NCG (Markenname, Carbaglu) ist EMA-zugelassen.
- NCG hat günstige pharmakologische Eigenschaften, einschließlich einer besseren Bioverfügbarkeit im Vergleich zu NAG. Die klinische Anwendung von NCG hat sich als so wirksam erwiesen, dass eine diätetische Proteinrestriktion für Patienten mit NAGS-Mangel unnötig ist.
- Valproinsäure sollte vermieden werden.
- In den meisten Fällen ermöglicht eine frühzeitige Behandlung mit NGC (d.h. vor dem Einsetzen dauerhafter neurologischer Folgen) eine normale psychomotorische Entwicklung und eine ausgezeichnete Lebensqualität. Obwohl der Schweregrad der Störung variabel ist, kann die Prognose ohne Behandlung schlecht sein, mit neurologischem Defizit und einem potenziell tödlichen Ausgang.
- Eine genetische Beratung ist sehr empfehlenswert für die Familienplanung und die Bewertung von gefährdeten Familienmitgliedern wie Geschwistern.
- Weitere Informationen
Literatur:
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1217/
- Chapel-Crespo CC, Diaz GA, Oishi K. Wirksamkeit von N-Carbamoyl-L-Glutaminsäure zur Behandlung von erblichen Stoffwechselstörungen. Experte Rev Endocrinol Metab. 2016; 11(6):467-473. PMID: 30034506.