GBA-Gen
Auch bekannt als: Glucocerebrosidase-Mangel, Glucosylceramidase-Mangel
OMIM#230800 https://omim.org/entry/230800
- Die Krankheit:
Morbus Gaucher (GD) ist eine lysosomale Speicherstörung, die drei Hauptformen (Typ 1, 2 und 3) umfasst, eine fetale Form und eine Variante mit kardialer Beteiligung (Morbus Gaucher – Ophthalmoplegie – kardiovaskuläre Verkalkung oder Gaucher-ähnliche Krankheit).
- Die Symptome:
GD Typ 1 ist gekennzeichnet durch das Vorhandensein klinischer oder röntgenlogischer Hinweise auf Knochenerkrankungen (Osteopenie, fokale lytische oder sklerotische Läsionen und Osteonekrose), Hepatosplenomegalie, Anämie und Thrombozytopenie, Lungenerkrankung und das Fehlen einer primären Erkrankung des Zentralnervensystems.
Die GD-Typen 2 und 3 sind durch das Vorliegen einer primären neurologischen Erkrankung gekennzeichnet; In der Vergangenheit wurden sie nach dem Alter des Beginns und der Geschwindigkeit des Fortschreitens der Krankheit unterschieden, aber diese Unterscheidungen sind nicht absolut.
Erkrankungen mit Beginn vor dem zweiten Lebensjahr, eingeschränkter psychomotorischer Entwicklung und rasch fortschreitendem Verlauf mit Tod im Alter von zwei bis vier Jahren werden als GD Typ 2 klassifiziert.
Personen mit GD Typ 3 können vor dem Alter von zwei Jahren beginnen, haben aber oft einen langsamer fortschreitenden Verlauf, mit Überleben bis ins dritte oder vierte Jahrzehnt.
Das Fehlen früher Anzeichen oder Symptome schließt die Diagnose nicht aus.
- Maßnahmen im Falle einer frühzeitigen Diagnose:
- Säuglinge mit einem positiven genetischen Test (mit 2 Mutationen oder 2 Kopien einer einzelnen Mutation im GBA-Gen) sollten einen Bestätigungstest auf Morbus Gaucher durch Messung der Glucocerebrosidase (Glucosylceramidase)-Enzymaktivität in weißen Blutkörperchen oder Filterpapier durchführen lassen.
- Säuglinge mit einem positiven molekularen und biochemischen Test sollten SOFORT an einen klinischen Genetiker überwiesen werden, der den Patienten beurteilen und feststellen kann, ob er/sie für zwei mögliche Behandlungen in Frage kommt: 1) Enzymersatztherapie (ERT) und 2) Substratreduktionstherapie (SRT) für diejenigen, die keine ERT erhalten können.
- Da die klinischen Manifestationen der GD I multisystemisch sind, ist ein multidisziplinärer Ansatz erforderlich, um Komplikationen proaktiv zu erkennen und zu behandeln. Das multidisziplinäre Versorgungsteam sollte Genetik, Pädiatrie, Orthopädie, Physiotherapie und Ergotherapie umfassen, kann aber auch Fachgebiete wie Neurologie und Kardiologie umfassen, je nachdem, was je nach individuellen Patientenbedürfnissen als angemessen erachtet wird. Eine routinemäßige Beurteilung der verschiedenen betroffenen Organe und Systeme ist notwendig, und jeder Spezialist im multidisziplinären Team sollte die fortlaufenden Untersuchungen überwachen, sobald ein klinisches Problem identifiziert wurde.
- Die hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) wurde weitgehend durch die Enzymersatztherapie oder die Substratreduktionstherapie (SRT) ersetzt.
- Die Enzymersatztherapie (ERT) ist die erste Wahl der Behandlung: die Erstlinientherapie. Derzeit stehen drei rekombinante Glukozerebrosidase-Enzympräparate zur Verfügung: Imiglucerase (Cerezym®); Velalglucerase-alfa (VPRIV);® und Taliglucerase-alfa (Elelyso®). Regelmäßige intravenöse Infusionen der rekombinanten Enzyme haben sich als sicher und wirksam erwiesen, um die Merkmale umzukehren, die sich aus einer hämatologischen und viszeralen Beteiligung (Leber/Milz) ergeben. Die Thrombozytopenie kann bei Personen mit Restsplenomegalie und/oder dem Vorhandensein von Milzknötchen persistieren.
- Die Substratreduktionstherapie (SRT) zielt darauf ab, die metabolische Homöostase wiederherzustellen, indem die Menge des synthetisierten (und schließlich dem Katabolismus unterliegenden) Substratvorläufers auf ein Niveau begrenzt wird, das durch das mutierte Enzym mit hydrolytischer Restaktivität effektiv beseitigt werden kann. Miglustat ist das erste orale Mittel zur Behandlung von Personen mit leichter bis mittelschwerer Gaucher-Krankheit, für die ERT keine therapeutische Option ist (z. B. aufgrund von Einschränkungen wie Allergie, Überempfindlichkeit oder schlechtem venösen Zugang). Eliglustat, ein alternativer Inhibitor der Glucosylceramid-Synthetase, hat sich in klinischen Studien als sichere und wirksame Behandlung für Personen mit Morbus Gaucher Typ 1 erwiesen, die keine Therapie erhalten, sowie für Personen, die zuvor mit ERT behandelt wurden. Die berichteten Nebenwirkungen von Eliglustat waren im Allgemeinen mild. (2) Die Anwendung von Eliglustat erfordert eine Cytochrom-P450-2D6-Genotypisierung und die Vermeidung von Arzneimitteln, die über diesen Stoffwechselweg interagieren können.
- Eine genetische Beratung ist sehr empfehlenswert für die Familienplanung und die Bewertung von gefährdeten Familienmitgliedern wie Geschwistern.
- Weitere Informationen
Biblio: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1269/