Isovalerianazidämie (IVA)

IVD-Gen

Auch bekannt als: Isovaleriansäure-Coa-Dehydrogenase-Mangel; IVD-Mangel; IVA

OMIM#243500 https://omim.org/entry/243500

1. Die Krankheit:

IVA ist eine seltene, autosomal-rezessive, organische Azidurie, die durch ein variables klinisches Erscheinungsbild gekennzeichnet ist, das von akutem neonatalem Beginn einer metabolischen Dekompensation bis hin zu einem späteren Auftreten chronischer, unspezifischer Manifestationen einschließlich Gedeihstörungen und/oder Entwicklungsverzögerung reicht. Alle Patienten neigen zu intermittierender, akuter metabolischer Dekompensation. Während metabolischer Episoden zeigt die Urinanalyse erhöhte Isovaleriansäure-Derivate.

2. Die Symptome:

Patienten stellen sich als klinisches Spektrum vor. Das Fehlen früher Anzeichen oder Symptome schließt die Diagnose nicht aus.

• Die akute neonatale Präsentation ist gekennzeichnet durch den Beginn in den ersten zwei Lebenswochen mit Erbrechen, Krampfanfällen und Lethargie, die bis zum Koma fortschreiten. Eine metabolische Azidose mit einer vergrößerten Anionenlücke ist bei der Laboruntersuchung offensichtlich. Es kann zu einer hohen Ammoniakkrise kommen.
• Der spätere Beginn ist relativ unspezifisch mit Gedeihstörungen und/oder Entwicklungsverzögerung. Patienten, die eine frühe akute Präsentation überlebt haben, sind anschließend nicht mehr von Patienten mit dem chronischen Phänotyp zu unterscheiden.
• Alle Patienten neigen zu intermittierenden akuten Dekompensationsepisoden mit leichten Erkrankungen. Eine metabolische Azidose im Kindesalter wird typischerweise durch längeres Fasten, erhöhte Aufnahme von proteinreicher Nahrung oder Infektionen hervorgerufen und kann tödlich sein, wenn sie nicht sofort behandelt wird.
• Der charakteristische Geruch von Isovaleriansäure kann vorhanden sein und wird mit Schweißfüßen/Körperschweiß verglichen. Obwohl bei einigen Patienten schwere Entwicklungsverzögerungen und neurologische Folgeerscheinungen auftreten, sind sie wahrscheinlich mit schweren biochemischen Erscheinungsformen verbunden.

3. Maßnahmen im Falle einer frühzeitigen Diagnose:

• Babys mit einem positiven Gentest (mit 2 pathogenen Varianten oder 2 Kopien einer einzigen pathogenen Variante im IVD-Gen ) sollten weiterhin stillen, nüchterne oder proteinreiche Babynahrung vermeiden. Eine frühzeitige Behandlung ist wichtig, um chronischen Symptomen vorzubeugen.
• Die Korrelation mit der biochemischen NBS-Tandem-Massenspektrometrie ist essentiell für die Sicherung der Diagnose (zeigen erhöhte Isovalerylcarnitin – C5 und Verhältnisse). Das Ergebnis organischer Säuren im Urin durch Gas-Flüssigkeits-Chromatographie oder Massenspektrometrie umfasst erhöhte N-Isovalerylglycin, N-Isovalerylcarnitin und 3-Hydroxyisovaleriansäure. Die organischen Säuren im Urin können sich normalisieren, wenn es dem Patienten gut geht.
• IVA ist eine lebenslange Krankheit, die ein lebenslanges Management und eine regelmäßige Nachsorge durch einen Stoffwechselmediziner und Ernährungsberater erfordert, die Teil eines multidisziplinären Behandlungsansatzes sind.
• Eine Notfallbehandlung in Zeiten von metabolischem Stress (u.a. Krankheit und Fasten) ist mit einer anabolen Diät. Das Reduzieren, aber nicht das Eliminieren von natürlichem Protein in der Ernährung für 12-24 Stunden kann helfen, aber nur, wenn zusätzliche andere Kalorien gegeben werden können, um den Anabolismus zu fördern.
• Eine Supplementierung mit künstlichem Protein, das in Leucin eingeschränkt ist, kann erforderlich sein. L-Carnitin und Glycin können verschrieben werden, um überschüssige Isovaleriansäure zu beseitigen.
• Die Prognose für Patienten, die durch Neugeborenen-Screening diagnostiziert werden, ist ausgezeichnet und bietet das Potenzial für ein normales neurologisches Entwicklungsergebnis bei angemessenem Stoffwechselmanagement.
• Patienten, die symptomatisch vorstellig werden, können signifikante neurologische Folgen haben, einschließlich neurologischer Entwicklungsverzögerung, insbesondere wenn Azidose und Hyperammonämie schwerwiegend sind. Die Einhaltung der diätetischen Behandlung rettet also Leben.
• Eine genetische Beratung ist sehr empfehlenswert für die Familienplanung und die Bewertung von gefährdeten Familienmitgliedern wie Geschwistern.

4. Weitere Informationen

Orphanet: https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=399&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=IVD&Disease_Disease_Search_diseaseType=Gen&Disease(n)/Gruppe%20von%20Krankheiten=Isovalerianämie&title=Isovalerianämie%20Azidämie&search=Disease_Search_Simple

Literatur:

• Vockley J, Ensenauer R. Isovalerianämie: neue Aspekte genetischer und phänotypischer Heterogenität. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2006; 142C(2):95-103. PMID: 16602101.
• Schlune A, Riederer A, Mayatepek E, Ensenauer R. Aspekte des Neugeborenen-Screenings bei Isovalerianazidämie. Int J Bildschirm für Neugeborene. 2018; 4(1):7. PMID: 33072933.