Chronische Granulomatose

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CYBA-, NCF1-, NCF2-, NCF4- und CYBB-Gene

Auch bekannt als: CYBA-Mangel; rezessive chronische granulomatöse Erkrankungen; X-chromosomale chronische granulomatöse Erkrankung; NCF1- oder SOC2-Mangel; NCF2-Mangel; NCF4-Mangel

Enthält:

OMIM#233700 https://omim.org/entry/233700

OMIM#233710 https://omim.org/entry/233710

OMIM#613960 https://omim.org/entry/613960

OMIM#613690 https://omim.org/entry/613690

OMIM#306400 https://omim.org/entry/306400

 

  1. Die Krankheit

Die chronische granulomatöse Erkrankung (CGD) ist eine primäre Immundefizienzerkrankung der Phagozyten (Neutrophile, Makrophagen, Monozyten und Eosinophile), die durch Mutationen in einem von fünf Genen verursacht wird, die für die Untereinheiten der NADPH-Oxidase der Phagozyten kodieren: CYBA-, NCF1-, NCF2-, NCF4- oder CYBB-Gene. Die NADPH-Oxidase ist für die bakterizide Aktivität von Fresszellen verantwortlich, so dass CGD zu einer beeinträchtigten Abtötung von Bakterien und Pilzen führt. Mutationen in den Genen CYBA, NCF1, NCF2 und NCF4 führen zu autosomal-rezessiver CGD – eine Mutation muss in den sowohl von der Mutter als auch vom Vater geerbten Kopien vorhanden sein – damit sich die Krankheit manifestieren kann. Die Mutation von CYBB verursacht X-chromosomale CGD – in diesem Fall sind hauptsächlich Männer betroffen, da sie ein einzelnes X-Chromosom haben und daher nur eine abnormale Kopie des CYBB-Gens erforderlich ist, um die Störung zu verursachen.

  1. Die Symptome

CGD ist gekennzeichnet durch schwere rezidivierende Bakterien- und Pilzinfektionen und abnormale Entzündungsreaktionen, die zur Bildung von Granulomen und anderen entzündlichen Erkrankungen führen. Die Mehrzahl der Betroffenen zeigt Symptome im Säuglingsalter und in der frühen Kindheit, obwohl CGD jederzeit vom Säuglingsalter bis zum späten Erwachsenenalter auftreten kann. Säuglinge sind in der Regel bei  der Geburt und in der Neugeborenenperiode zunächst asymptomatisch.Das Fehlen früher Anzeichen oder Symptome schließt die Diagnose nicht aus.

  • Infektionen und granulomatöse Läsionen sind typischerweise die ersten Manifestationen der CGD. Infektionen betreffen in der Regel die Lunge, die Lymphknoten, die Leber, den Knochen und die Haut. Granulome betreffen in der Regel das Urogenitalsystem und den Magen-Darm-Trakt.
  • Betroffene Personen weisen häufig eine Wachstumsverzögerung und Gedeihstörungen auf.
  1. Maßnahmen im Falle einer frühzeitigen Diagnose:
  • Säuglinge mit einem positiven genetischen Test (mit 2 Mutationen oder 2 Kopien einer einzelnen Mutation bei autosomal-rezessiver CGD oder Männer mit 1 Mutation im X-chromosomalen CGD-Gen) sollten weiterhin stillen
  • Säuglinge mit einem positiven Gentest sollten sich einem bestätigenden CGD-Test nach einer der folgenden Methoden unterziehen:
    • Dihydrorhodamin (DHR)-Test, der als Bewertung der Superoxidproduktion dient, um die folgenden Formen von CGD zu unterscheiden: (1) vollständige Formen, die durch fehlende bis extrem reduzierte Produktion von Superoxid gekennzeichnet sind, (2) hypomorphe Formen, die durch eine verminderte Proteinexpression/-funktion und verbleibende Superoxidproduktion gekennzeichnet sind, und (3) Mosaikformen, die häufig bei weiblichen Trägern von X-chromosomaler CGD beobachtet werden.
    • Nitroblue-Tetrazolium (NBT)-Test, der eine qualitative Bestimmung der NADPH-Oxidase-Aktivität von Phagozyten ermöglicht.  Bei Personen mit CGD ist die neutrophile Produktion von Superoxid nicht vorhanden oder extrem reduziert. DHR hat vor kurzem NBT ersetzt.
  • CGD ist eine lebenslange Erkrankung, die ein lebenslanges Management und eine regelmäßige Nachsorge durch einen Immunologen und einen multidisziplinären Behandlungsansatz, einschließlich Pädiatrie und Genetik, erfordert.
  • Die lebenslange Prävention von Pilz- und Bakterieninfektionen sollte so bald wie möglich eingeleitet werden. Eine antibakterielle und antimykotische Prophylaxe mit täglichen Dosen von Trimethoprim-Sulfamethoxazol (antibakteriell) und Itraconazol (Antimykotikum) wird empfohlen. Interferon-gamma (IFN-gamma), 3-mal wöchentlich, wird ebenfalls empfohlen.
  • Die hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) kann kurativ sein und wird zunehmend eingesetzt. Die Gentherapie war in einigen Fällen erfolgreich und breitet sich aus. Bei Patienten mit schweren Infektionen werden manchmal Granulozytentransfusionen eingesetzt.
  • Ein aggressiver Ansatz bei Infektionen und eine antimykotische und antibakterielle Prophylaxe haben das Überleben bei CGD zunehmend verbessert und liegen heute im Alter von zehn Jahren bei etwa 90 %. Patienten mit X-chromosomaler CGD haben tendenziell niedrigere Gesamtüberlebensraten im Vergleich zu Patienten mit autossomal-rezessiver CGD.
  • Eine genetische Beratung wird für die Familienplanung und die Bewertung von gefährdeten Familienmitgliedern wie Geschwistern dringend empfohlen, insbesondere in X-chromosomalen Fällen.
  1. Weitere Informationen: