Angeborene Hypothyreose

THRA, THRB, FOXE1, NKX2-1, NKX2-5, PAX8, SLC26A4, FOXI1, KAT6B, KCNJ10, UBR1, GNAS, TPO, SLC5A5, DUOX2, DUOXA2, IYD, SECISBP2, TG, DUOX1, TUBB1, HHEX, TSHR, GLIS3 und DUOXA1 Gene

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1. Die Krankheit:

Die angeborene Hypothyreose (KH) ist definiert als ein Schilddrüsenhormonmangel, der von Geburt an vorhanden ist. Zu den Ursachen der primären CH gehören die Schilddrüsendysgenesie und angeborene Störungen der Schilddrüsenhormonbiosynthese (Dyshormonogenese). Die sekundäre oder zentrale CH resultiert aus einem Mangel an Schilddrüsen-stimulierendem Hormon (TSH) und ist in der Regel mit einem angeborenen Hypophyseninsuffizienz verbunden. Periphere KH resultiert aus Defekten des Transports, des Stoffwechsels oder der Wirkung von Schilddrüsenhormonen. CH kann auch im Rahmen eines Syndroms auftreten, zum Beispiel beim Pendred- und Genitopatellären Syndrom.

2. Die Symptome

Die klinischen Manifestationen sind oft subtil oder bei der Geburt nicht vorhanden, wahrscheinlich aufgrund der transplazentaren Passage eines mütterlichen Schilddrüsenhormons und der Tatsache, dass viele Säuglinge eine gewisse eigene Schilddrüsenproduktion haben. Spezifischere Symptome entwickeln sich oft erst im Alter von mehreren Monaten. Häufige klinische Merkmale sind verminderte Aktivität und vermehrter Schlaf, Schwierigkeiten beim Füttern und Verstopfung, anhaltende Gelbsucht, myxödematöse Fazies, große Fontanellen (insbesondere posterior), Makroglossie, ein aufgeblähter Bauch mit Nabelhernie und Hypotonie. Langsames lineares Wachstum und Entwicklungsverzögerung zeigen sich in der Regel im Alter von 4-6 Monaten. Ohne Behandlung führt CH zu einem starken intellektuellen Defizit und Kleinwuchs. Das Fehlen früher Anzeichen oder Symptome schließt die Diagnose nicht aus.

• Das Bamforth-Lazarus-Syndrom ist gekennzeichnet durch Gaumenspalten, stacheliges Haar und Schilddrüsendysgenesie (in den meisten Fällen Athyreose), die zu einer angeborenen Hypothyreose führt.
• Das Gehirn-Lungen-Schilddrüsen-Syndrom ist gekennzeichnet durch eine angeborene Hypothyreose, ein Atemnotsyndrom bei Säuglingen und eine gutartige erbliche Choreose.
• Das Pendred-Syndrom ist eine syndromale genetische Taubheit, die klinisch variabel ist und durch beidseitigen Schallempfindungsschwerhörigkeit und euthyreoten Kropf gekennzeichnet ist. Eine Hypothyreose kann sich entwickeln, wenn die Jodidaufnahme über die Nahrung gering ist.
• Das genitopatelläre Syndrom ist gekennzeichnet durch Patellaaplasie/Hypoplasie, die mit Mikrozephalie, fazialem Dysmorphismus, Arthrogryposis der Hüften und Knie, urogenitalen Anomalien und intellektueller Defizit einhergeht. Eine Minderheit von Personen hat eine Hypothyreose – einige von ihnen haben eine Schilddrüsenagenesie oder Hypoplasie.
• Das Johanson-Blizzard-Syndrom (JBS) ist eine multiple angeborene Anomalie, die durch exokrine Pankreasinsuffizienz, Hypoplasie/Aplasie der Nasenflügel, Hypodontie, sensorineuralen Hörverlust, Wachstumsverzögerung, anale und urogenitale Missbildungen und variable geistige Behinderung gekennzeichnet ist. Einige Patienten haben eine Hypothyreose (30%-40%).
• Der Pseudohypoparathyreoidismus Typ 1A ist gekennzeichnet durch eine renale Resistenz gegen das Parathormon (PTH), die zu Hypokalzämie, Hyperphosphatämie und erhöhter PTH führt; Resistenz gegen andere Hormone wie Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH), Gonadotropine und Wachstumshormon-Releasing-Hormon (GHRH); und eine Konstellation klinischer Merkmale, die als hereditäre Albright-Osteodystrophie bekannt ist (typische Verkürzung des 4. Mittelhandknochens, Kleinwuchs, Fettleibigkeit und subkutane Ossifikationen).
• Ein abnormaler Schilddrüsenhormonstoffwechsel-1 (THMA1) ist gekennzeichnet durch eine leichte globale Entwicklungsverzögerung in der Kindheit, Kleinwuchs, verzögertes Knochenalter und abnormale Schilddrüsen- und Selenspiegel im Serum (hohe Gesamt- und freie T4-Konzentrationen, niedriges T3, hohes umgekehrtes T3, normales bis hohes TSH, vermindertes Selen).
• Die Makrothrombozytopenie ist gekennzeichnet durch eine angeborene Thrombozytopenie, die mit dem Vorhandensein großer Blutplättchen einhergeht. In drei verschiedenen Familien segregierten TUBB1-Mutationen gemeinsam mit der Schilddrüsendysgenesie.
• Das NDH-Syndrom ist gekennzeichnet durch intrauterine Wachstumsverzögerung, dauerhaften neonatalen Diabetes mellitus und angeborene Hypothyreose. Weitere Manifestationen sind angeborenes Glaukom, Lebererkrankungen, polyzystische Nieren, exokrine Pankreasfunktionsstörungen, sensorineurale Hörstörungen, Entwicklungsverzögerung und Gesichtsdysmorphismus.

3. Maßnahmen im Falle einer frühzeitigen Diagnose:

• CH ist eine lebenslange Krankheit, die ein lebenslanges Management erfordert, und die regelmäßige Nachsorge durch ein endokrinlogisches Zentrum wird von einem multidisziplinären Team durchgeführt.
• Levothyroxin ist die Behandlung der Wahl bei Hypothyreose.
• Gefährdeten Familienmitgliedern sollte eine genetische Beratung angeboten werden.

4. Weitere Informationen:

• Orphanet: https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=442
• Literatur:
  • Yamaguchi T, Nakamura A, Nakayama K, et al. Gezielte Next-Generation-Sequenzierung bei angeborener Hypothyreose mit positivem TSH-Screening bei Neugeborenen. J Clin Endocrinol Metab. 2020; 105(8):d GAA308. PMID: 32459320.
  • Narumi S, Fox LA, Fukudome K, et al. Leichter Schilddrüsenperoxidasemangel durch TPO-Mutationen mit Restaktivität: Korrelation zwischen klinischen Phänotypen und enzymatischer Aktivität. Endocr J. 2017; 64(11):1087-1097. PMID: 28867693.
  • Makretskaya N, Bezlepkina O, Kolodkina A, et al. Hohe Häufigkeit von Mutationen in “Dyshormonogenese-Genen” bei schwerer angeborener Hypothyreose. PLoS Eins. 2018; 13(9):e0204323. PMID: 30240412.
  • Wang F, Liu C, Jia X et al. Next-Generation-Sequencing von NKX2.1, FOXE1, PAX8, NKX2.5 und TSHR bei 100 chinesischen Patienten mit angeborener Hypothyreose und Athyreose. Clin Chim Acta. 2017;470:36-41. PMID: 28455095.