Cobalamin-bedingte Remethylierungsstörungen

Enthält:

Homocystinurie – MTHFR-Gen – Auch bekannt als: Homocystinurie aufgrund eines Mangels an N(5,10)-Methylentetrahydrofolat-Reduktase-Aktivität; Methylentetrahydrofolat-Reduktase-Mangel; MTHFR-Mangel – OMIM#236250 https://omim.org/entry/236250
Homocystinurie, cblE-Typ – MTRR-Gen – Auch bekannt als: Methylmalonazidurie und Homocystinurie, cblE-Typ; Homocystinurie-megaloblastische Anämie, cblE-Komplementationstyp; Vitamin-B12-responsive Homocystinurie, cblE-Typ; Methylcobalamin-Mangel, cblE-Typ; Störungen des intrazellulären Cobalamin-Stoffwechsels, cblE-Defekt – OMIM#236270 https://omim.org/entry/236270
Homocystinurie, cblG-Typ – MTR-Gen – Auch bekannt als: Homocystinurie-megaloblastische Anämie, cblG; Methylcobalamin-Mangel, cblG-Typ; Mangel an Methioninsynthase; Störungen des intrazellulären Cobalamin-Stoffwechsels, cblG-Defekt – OMIM#250940 https://omim.org/entry/250940
Methylmalonazidurie und Homocystinurie, cblC-Typ – MMACHC-Gen – Auch bekannt als: Methylmalonazidurie und Homocystinurie, cblH früher; Störungen des intrazellulären Cobalamin-Stoffwechsels, cblD-Defekt – OMIM#277400 https://omim.org/entry/277400
Methylmalonazidurie und Homocystinurie, cblD-Typ – MMADHC-Gen – Auch bekannt als: Homocystinurie, cblD-Typ-Variante; cblD-kombiniertes MMA; cblD-isoliertes MMA; Störungen des intrazellulären Cobalamin-Stoffwechsels, cblD-Defekt – OMIM#277410 https://omim.org/entry/277410
Methylmalonazidurie und Homocystinurie, cblF-Typ – LMBRD1-Gen – Auch bekannt als: Methylmalonazidurie und Homocystinurie aufgrund eines Vitamin-B12-Freisetzungsdefekts; Vitamin B12 – lysosomale Freisetzungsstörung; Vitamin-B12-Speicherkrankheit; Cobalamin-F-Krankheit; Störungen des intrazellulären Cobalamin-Stoffwechsels, cblF-Defekt – OMIM#277380 https://omim.org/entry/277380
Methylmalonazidurie und Homocystinurie, cblJ-Typ – ABCD4-Gen – Auch bekannt als: Störungen des intrazellulären Cobalamin-Stoffwechsels, cblJ-Defekt – OMIM#614857 https://omim.org/entry/614857
Methylmalonazidurie und Homocystinurie, cblX-Typ – HCFC1-Gen – Auch bekannt als: Störungen des intrazellulären Cobalamin-Stoffwechsels, cblX-Defekt; Intellektuelle Entwicklungsstörung, X-chromosomal 3; XLID3; Geistige Behinderung, X-chromosomal 3; MRX3 – OMIM#309541 https://omim.org/entry/309541

Die Krankheit:

Remethylierungsdefekte sind seltene Erbkrankheiten, bei denen eine gestörte Remethylierung von Homocystein zu Methionin zur Akkumulation von Homocystein und zur Störung zahlreicher Methylierungsreaktionen führt. Diese Gruppe von Krankheiten ist komplex mit unterschiedlichen Klassifikationen und die Informationen darüber befinden sich noch im Aufbau, also sprechen Sie mit Ihrem Stoffwechselarzt, um aktuelle Daten und Behandlungen zu erhalten.

Die Symptome:

Das klinische Erscheinungsbild von Patienten, die an Remethylierungsstörungen leiden, zeigt keine spezifischen, eindeutigen Anzeichen und Symptome, sondern verdeutlicht, dass diese Erkrankungen mehrere Systeme betreffen und daher oft sehr facettenreich sind. Das Fehlen früher Anzeichen oder Symptome schließt die Diagnose nicht aus. Dennoch lassen sich einige Muster klinischer Erscheinungsbilder erkennen:

Betroffen sind vor allem das zentrale und periphere Nervensystem sowie das Knochenmark. Entwicklungsstörungen und neurokognitive Beeinträchtigungen, Ernährungsprobleme, neurologische Symptome wie Krampfanfälle, Bewegungsstörungen, abnormaler Muskeltonus, Sehstörungen, Neuropathie und hämatologische Anomalien sind bei der Mehrzahl der Patienten vorhanden. Bei vielen Patienten wurden renale Manifestationen, z. B. das atypische hämolytisch-urämische Syndrom (HUS) oder die Glomerulopathie, meist im Zusammenhang mit einer Mikroangiopathie, festgestellt.
Das klinische Erscheinungsbild kann sehr unterschiedlich sein. Schwere akute Enzephalopathie, makrozytäre Anämie, atypisches HUS, kardiopulmonale Symptome, subakute kombinierte Degeneration des Rückenmarks oder psychiatrische Symptome, jeweils isoliert oder in Kombination mit anderen Symptomen, können vorliegen. Daher sollte insbesondere eine Kombination aus neurologischen und hämatologischen Symptomen, oft bei Gedeihstörungen oder Fütterungsschwierigkeiten, den Verdacht auf eine Remethylierungsstörung aufkommen lassen.

Maßnahmen im Falle einer frühzeitigen Diagnose:

Säuglinge mit einem positiven genetischen Test (mit 2 pathogenen Varianten oder 2 Kopien einer einzigen pathogenen Variante in einem der oben genannten Gene, mit Ausnahme des HCFC1-Gens, das X-gebunden ist, so dass 1 hemizygote pathogene Variante ausreicht – eine Mutation im X-Chromosom von Männern). Bemerkenswert ist, dass für den MTHFR-Mangel die ursächliche molekulare Anomalie nichts mit dem Polymorphismus C677T am MTHFR-Gen zu tun hat. Bei den meisten echten Mutationen handelt es sich um LoF-Varianten im MTHFR-Gen.
Babys sollten weiterhin stillen und Babynahrung vermeiden. Eine frühzeitige Behandlung ist wichtig, um chronischen Symptomen vorzubeugen.
Die biochemische Korrelation ist essentiell für die Bestätigung der Diagnose mit quantitativen Aminosäuren im Plasma und dem Homocysteinspiegel (Hcy) im Plasma. Plasma- oder Methylmalonspiegel (MMA) im Urin. Biochemisches NBS mit Tandem-Massenspektrometrie kann ebenfalls helfen (kann einen erhöhten C3-Wert und einen niedrigen oder hohen Methioninspiegel aufweisen).
Die Remethylierungsstörung ist eine Gruppe lebenslanger Krankheiten, die ein lebenslanges Management und eine regelmäßige Nachsorge durch einen Stoffwechselmediziner und Ernährungsberater erfordert, die Teil eines multidisziplinären Behandlungsansatzes sind.
Beginnen Sie die Behandlung mit parenteralem Hydroxocobalamin ohne Verzögerung bei Verdacht auf eine Remethylierungsstörung; es verbessert das Überleben und die Inzidenz schwerer Komplikationen erheblich. Betain-Behandlung bei Personen mit MTHFR-Mangel; Es verbessert das Ergebnis und beugt Krankheiten vor, wenn es frühzeitig verabreicht wird.
Die Behandlung der meisten Cobalamin-/Remethylierungsdefekte dreht sich um die Verabreichung von hochdosiertem Betain in Kombination mit Methionin, Pyridoxin, parenteralem OH-cbl (Vitamin B12) und Folsäure- oder Folinsäurepräparaten, mit einigen Unterschieden, die mit spezifischen enzymatischen Defekten oder Genen zusammenhängen. Weitere Informationen finden Sie unter Das spezifische Gen oder die Stoffwechselerkrankung, bei der bei Ihrem Baby diagnostiziert wurde.
Eine genetische Beratung ist sehr empfehlenswert für die Familienplanung und die Bewertung von gefährdeten Familienmitgliedern wie Geschwistern.

Weitere Informationen

Orphanet:

Literatur:

Huemer M, Diodato D, Schwahn B, et al. Leitlinien für die Diagnose und Behandlung der Cobalamin-bedingten Remethylierungsstörungen cblC-, cblD-, cblE-, cblF-, cblG-, cblJ- und MTHFR-Mangel. J Inherit Metab Dis. 2017; 40(1):21-48. PMID: 27905001.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1328/