Isolierte Methymalonazidämien (iMMA)

Enthält:

– Methylmalonazidurie aufgrund eines Methylmalonyl-Coa-Mutase-Mangels – MMUT-Gen – Auch bekannt als: Methylmalonic academia aufgrund eines Methylmalonyl-coa-Mutase-Mangels, Methylmalonsäureurie Vitamin B12 nicht responsive, MUT-Typ; MUT- oder MUT0 – OMIM#251000 https://omim.org/entry/251000

– Methylmalonazidurie, cblA-Typ – MMAA-Gen – Auch bekannt als: Methylmalonazidämie, Typ cblA; Methylmalonazidurie, Vitamin B12-responsive, aufgrund eines Defekts in der Synthese von Adenosylcobalamin, cblA-Typ – OMIM#251100 https://omim.org/entry/251100

– Methylmalonazidurie, cblB-Typ – MMAB-Gen – Auch bekannt als: Methylmalonazidämie, Typ cblB; Methylmalonazidurie, Vitamin B12-responsive, aufgrund eines Defekts in der Synthese von Adenosylcobalamin, cblB-Typ – OMIM#251110 https://omim.org/entry/251110

– Methylmalonazidurie und Homocystinurie, cblD-Typ – MMADHC-Gen – Auch bekannt als: cblD-isoliertes MMA; Störungen des intrazellulären Cobalamin-Stoffwechsels, cblD-Defekt – OMIM#277410 https://omim.org/entry/277410

– Methylmalonyl-CoA-Epimerase-Mangel – MCEE-Gen – Auch bekannt als: Methylmalonyl-CoA-Racemase-Mangel; Methylmalonazidurie III, ehemals – OMIM#251120 https://omim.org/entry/251120

Die Krankheit:

Isolierte Methylmalonazidämie/Azidurie (iMMA) wird durch einen vollständigen oder teilweisen Mangel des Enzyms Methylmalonyl-CoA-Mutase (enzymatischer Subtyp mut0 bzw. enzymatischer Subtyp mut), einen Defekt im Transport oder die Synthese seines Cofaktors Adenosyl-Cobalamin (cblA, cblB oder cblD-MMA) oder einen Mangel des Enzyms Methylmalonyl-CoA-Epimerase verursacht. Diese Gruppe von Krankheiten ist komplex mit unterschiedlichen Klassifikationen und die Informationen darüber befinden sich noch im Aufbau, also sprechen Sie mit Ihrem Stoffwechselarzt, um aktuelle Daten und Behandlungen zu erhalten.

Die Symptome:

Der Beginn der Manifestationen einer isolierten Methylmalonazidämie/Azidurie reicht von der Neugeborenenperiode bis zum Erwachsenenalter. Alle Phänotypen sind gekennzeichnet durch Perioden relativer Gesundheit und intermittierender metabolischer Dekompensation, die in der Regel mit interkurrenten Infektionen und Stress verbunden sind. Das Fehlen früher Anzeichen oder Symptome schließt die Diagnose nicht aus.

In der Neugeborenenperiode kann die Krankheit mit Lethargie, Erbrechen, Hypotonie, Unterkühlung, Atemnot, schwerer Ketoazidose, Hyperammonämie, Neutropenie und Thrombozytopenie einhergehen und innerhalb der ersten vier Lebenswochen zum Tod führen.
Beim infantilen/nicht-B12-responsiven Phänotyp sind Säuglinge bei der Geburt normal, entwickeln aber unbehandelt innerhalb weniger Wochen bis Monate Lethargie, Erbrechen, Dehydration, Gedeihstörungen, Hepatomegalie, Hypotonie und Enzephalopathie.
Ein intermediärer B12-responsiver Phänotyp kann gelegentlich bei Neugeborenen beobachtet werden, aber er wird normalerweise in den ersten Lebensmonaten oder Lebensjahren beobachtet; Betroffene Kinder zeigen Magersucht, Gedeihstörungen, Hypotonie und Entwicklungsverzögerung und haben manchmal Proteinaversion und/oder Erbrechen und Lethargie nach der Proteineinnahme.
Atypische Phänotypen von Methylmalonazidämie bei spät einsetzenden/adulten sind mit einer erhöhten, wenn auch milden Ausscheidung von Methylmalonat über den Urin assoziiert.

Maßnahmen im Falle einer frühzeitigen Diagnose:

Säuglinge mit einem positiven genetischen Test (mit 2 pathogenen Varianten oder 2 Kopien einer einzigen pathogenen Variante in einem der oben genannten Gene) sollten das Stillen fortsetzen und Nüchtern oder proteinreiche Säuglingsnahrung vermeiden. Eine frühzeitige Behandlung ist wichtig, um chronischen Symptomen vorzubeugen.
Die biochemische Korrelation ist essentiell für die Bestätigung der Diagnose mit der Analyse organischer Säuren im Plasma und/oder Urin mittels Gas-Flüssigkeits-Chromatographie und Massenspektrometrie. Der Plasma-Homocysteinspiegel (Hcy) ist wichtig, um kombinierte Cobalamin-Defekte mit Homocystinurie auszuschließen. Biochemisches NBS mit Tandem-Massenspektrometrie kann ebenfalls helfen (kann erhöhte C3- und Verhältnisse aufweisen).
iMMA ist eine Gruppe lebenslanger Krankheiten, die ein lebenslanges Management und eine regelmäßige Nachsorge durch einen Stoffwechselmediziner und Ernährungsberater erfordern, die Teil eines multidisziplinären Pflegeansatzes sind.
Kritisch kranke Personen müssen stabilisiert werden, indem der Volumenstatus und das Säure-Basen-Gleichgewicht wiederhergestellt werden. Reduzierung oder Eliminierung der Proteinaufnahme; Bereitstellung von mehr Kalorien durch hochglukosehaltige Flüssigkeiten und Insulin, um den Katabolismus zu stoppen; und Überwachung von Serumelektrolyten und Ammoniak, venösen oder arteriellen Blutgasen und Urinausscheidung.
Das Management umfasst eine kalorienreiche Ernährung mit wenig propiogenen Aminosäurevorläufern; intramuskuläre Hydroxocobalamin-Injektionen; Carnitin-Supplementierung; Antibiotika wie Neomycin oder Metronidazol, um die Propionatproduktion aus der Darmflora zu reduzieren; Platzierung der Gastrostomiesonde nach Bedarf; und aggressive Behandlung von Infektionen.
Andere Therapien, die bei einer begrenzten Anzahl von Patienten angewendet werden, umfassen N-Carbamylglutamat zur Behandlung akuter hyperammonämischer Episoden; Leber-, Nieren- oder kombinierte Leber- und Nierentransplantation; und Antioxidantien zur Behandlung der Atrophie des Sehnervs.
Die Gentherapie wird derzeit mit ersten klinischen Studien untersucht.
Weitere Informationen finden Sie unter Das spezifische Gen oder die Stoffwechselerkrankung, bei der bei Ihrem Baby diagnostiziert wurde.
Eine genetische Beratung ist sehr empfehlenswert für die Familienplanung und die Bewertung von gefährdeten Familienmitgliedern wie Geschwistern.

Weitere Informationen

Orphanet:

Literatur:

Baumgartner MR, Hörster F, Dionisi-Vici C, et al. Vorgeschlagene Leitlinien für die Diagnose und Behandlung von Methylmalon- und Propionazidämie. Orphanet J Rare Dis. 2014;9:130. PMID: 25205257.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1231/