Mukopolysaccharidose Typ IVA

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GALNS-Gen

Auch bekannt als: Morquio A-Krankheit; Morquio-A-Syndrom; Galactosamin-6-Sulfatase-Mangel

OMIM#253000 https://omim.org/entry/253000

  1. Die Krankheit:

Die Mukopolysaccharidose IVA (MPS IVA), auch bekannt als Morquio-A-Syndrom, ist eine lysosomale Speicherkrankheit, die zu einer Reduktion oder vollständigen Abwesenheit des Enzyms N-Acetylgalactosamin-6-sulfat führt, das für den Abbau von Keratinsulfat (KS) und Chondroitin-6-sulfat erforderlich ist, was zur Akkumulation von Glykosaminoglykanen (GAGs) führt und eine leichte bis schwere spondylo-epiphyso-metaphysäre Dysplasie (unverhältnismäßiger Kleinwuchs) verursacht. MPS IVA wird durch Mutationen im GALNS-Gen verursacht und autosomal-rezessiv vererbt – eine Mutation muss in den Kopien vorhanden sein, die sowohl von der Mutter als auch vom Vater geerbt wurden – damit sich die Krankheit manifestieren kann.

  1. Die Symptome:

Babys sind bei der Geburt  und in der Neugeborenenperiode in der Regel asymptomatisch und zeigen oft in den ersten 2 Lebensjahren Anzeichen und Symptome von MPS IVA. In der Regel gibt es eine Phase des normalen Wachstums und der Entwicklung, bevor Symptome sichtbar werden. Das Fehlen früher Anzeichen oder Symptome schließt die Diagnose nicht aus.

  • Fortschreitende Skelett- und Gelenkdeformitäten führen zu Beeinträchtigungen des Gehens und der täglichen Aktivitäten und umfassen Platyspondylie, Kyphose, Skoliose, Pectus carinatum, Genu valgum, Deformitäten der langen Knochen und Gelenkhyperlaxität (Nacken, Hände, Finger, Hüften, Knie). Ein schnell fortschreitendes Wachstumsversagen, mit Stillstand im Alter von etwa 3-5 Jahren in schweren Fällen, führt zu Kleinwuchs.
  • Mögliche nervöse Komplikationen sind sekundär zu Skelettdeformationen. Im Alter von 2 bis 5 Jahren führt die Hypoplasie des Odontoideuswirbels in Kombination mit einer Gelenkhyperlaxität zu einer Instabilität auf Höhe der ersten beiden Halswirbel mit dem Risiko einer Rückenmarkskompression.
  • Zu den Gesichtsdysmorphien gehören eine hervorstehende Stirn, ein großer Unterkiefer und ein kurzer Hals. Zu den extraskelettalen Manifestationen gehören Hepatomegalie, Valvulopathien, Hörverlust, Hornhauttrübungen und Zahnhypoplasie. Wie in MPS VI ist die Intelligenz normal. Die Patienten haben in der Regel eine geringe Ausdauer, lähmende Müdigkeit und Schmerzen. Viele Patienten sind in ihrem zweiten Lebensjahrzehnt auf den Rollstuhl angewiesen.
  • Eine Beeinträchtigung der Atemwege mit starker Einschränkung der Lungenkapazität, Anfälligkeit für Lungenentzündung und Trachealobstruktion/-verengung wird häufig durch lebensbedrohliche Schlafapnoe, Cor pulmonale oder anästhetische Komplikationen angezeigt.
  1. Maßnahmen im Falle einer frühzeitigen Diagnose:
  • Eine frühzeitige Behandlung ist wichtig, um chronischen Symptomen vorzubeugen.
  • Säuglinge sollten einen bestätigenden MPS-IVA-Test durch Messung der Enzymaktivität von N-Acetylgalactosamine-6-sulfat in Blutflecken auf Filterpapier, kultivierten Fibroblasten oder isolierten Leukozyten durchführen lassen (ein Wert von <10% der unteren Grenze des Normalwerts stimmt mit einer Diagnose überein.
  • Da die klinischen Manifestationen der MPS IVA multisystemisch sind, ist ein multidisziplinärer Ansatz erforderlich, um Komplikationen proaktiv zu erkennen und zu behandeln. Eine routinemäßige Beurteilung verschiedener betroffener Organe ist notwendig, und jeder Spezialist im multidisziplinären Team sollte die fortlaufenden Untersuchungen überwachen, sobald ein klinisches Problem identifiziert wurde.
  • Es gibt zwar keine Heilung, aber Behandlungen wie die Enzymersatztherapie (ERT) können dazu beitragen, MPS IVA zu einer besser kontrollierbaren Krankheit zu machen. ERT mit Elosulfase alfa ist für MPS IVA zugelassen und kann mit einer erhöhten Ausdauer und Lungenfunktion sowie einer verminderten Ausscheidung von KS im Urin verbunden sein.
  • Obwohl es nur wenige Fälle gibt, könnte die HSCT aufgrund der positiven Ergebnisse in neueren Studien eine potenzielle therapeutische Option für MPS-IVA-Patienten sein (Yabe, 20162; )
  • Wenn die Symptome fortschreiten, können Operationen (z. B. Shunt bei Hydrozephalus, Tonsillektomie und Adenoidektomie, Überdruckbeatmung – CPAP oder Tracheostomie, Karpaltunnelfreisetzung, Herzklappenersatz, Hüftersatz) empfohlen werden, um die Lebensqualität zu verbessern.
  • Eine genetische Beratung ist sehr empfehlenswert für die Familienplanung und die Bewertung von gefährdeten Familienmitgliedern wie Geschwistern.
  1. Weitere Informationen

Orphanet: https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=582

Literatur:

  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK148668/
  • Yabe H, Tanaka A, Chinen Y, et al. Hämatopoetische Stammzelltransplantation beim Morquio-A-Syndrom. Mol Genet Metab. 2016; 117(2):84-94. PMID: 26452513.
  • Taylor M, Khan S, Stapleton M, et al. Hämatopoetische Stammzelltransplantation bei Mukopolysaccharidosen: Vergangenheit, Gegenwart und Zukunft. Biol Blutmarktransplantation. 2019; 25(7). PMID: 30772512