BCKDHA-, BCKDHB- und DBT-Gene
Auch bekannt als: Brachkettige Ketoazidurie; Mangel an verzweigtkettiger Alpha-Ketosäure-Dehydrogenase; BCKD-Mangel; Keto-Säure-Decarboxylase-Mangel; MSUD Klassisch; MSUD Thiamin-responsive; MSUD Mittelstufe; MSUD Intermittierend
OMIM#248600 https://omim.org/entry/248600
Enthält:
- MSUD Typ 1A – Gen BCKDHA
- MSUD Typ 1B – Gen BCKDHB
- MSUD Typ 2 – Gen DBT
- Die Krankheit
Die Ahornsirup-Urinkrankheit (MSUD) wird als klassisch (schwer), intermediär oder intermittierend kategorisiert. Die klassische Ahornsirup-Urinkrankheit (klassische MSUD) ist die schwerste und wahrscheinlich häufigste Form der MSUD, die durch einen Ahornsirupgeruch in den Körperflüssigkeiten bei der Geburt, schlechte Fütterung, Lethargie und fokale Dystonie gekennzeichnet ist, gefolgt von progressiver Enzephalopathie und zentralem Atemversagen, wenn sie nicht behandelt wird.
- Die Symptome
Neugeborene mit klassischer MSUD werden asymptomatisch geboren, folgen aber ohne Behandlung einem vorhersehbaren Verlauf (siehe unten). Das Fehlen früher Anzeichen oder Symptome schließt die Diagnose nicht aus.
- 12–24 Stunden: Erhöhte Konzentrationen von verzweigtkettigen Aminosäuren (BCAAs; Leucin, Isoleucin und Valin) und Alloisoleucin sowie eine generalisierte Störung der Aminosäurekonzentrationsverhältnisse sind im Blut vorhanden und der Ahornsirupgeruch kann leicht beginnen;
- Zwei bis drei Tage: Frühe und unspezifische Anzeichen einer metabolischen Intoxikation (d. h. Reizbarkeit, Hypersomnolenz, Anorexie) werden durch das Vorhandensein von verzweigtkettigen Alpha-Ketosäuren, Acetoacetat und Beta-Hydroxybutyrat im Urin begleitet;
- Vier bis sechs Tage: Eine Verschlechterung der Enzephalopathie manifestiert sich als Lethargie, Apnoe, Opisthotonos und reflexartige “Fecht”- oder “Fahrrad”-Bewegungen, wenn sich der süße Ahornsirupgeruch im Urin bemerkbar macht;
- Sieben bis zehn Tage: Eine schwere Vergiftung gipfelt in einem kritischen Hirnödem, Koma und zentralem Atemversagen.
Personen mit intermediärer MSUD haben einen partiellen verzweigtkettigen alpha-ketosauren Dehydrogenase-Mangel, der sich nur intermittierend manifestiert oder auf eine diätetische Thiamintherapie anspricht; diese Personen können bei ausreichendem katabolem Stress eine schwere metabolische Intoxikation und Enzephalopathie erfahren. Im Zeitalter des Neugeborenen-Screenings (NBS) bedeutet der sofortige Beginn der Behandlung von asymptomatischen Säuglingen, die durch NBS entdeckt wurden, dass die meisten Personen, die neonatale Manifestationen von MSUD entwickelt hätten, bei fortgesetzter Einhaltung der Behandlung asymptomatisch bleiben.
- Maßnahmen im Falle einer frühzeitigen Diagnose
- Babys mit einem positiven Gentest (mit 2 pathogenen Varianten oder 2 Kopien einer einzigen pathogenen Variante in einem der 3 oben genannten Gene) sollten weiterhin stillen, proteinreiche Babynahrung vermeiden.
- Eine frühzeitige Behandlung ist wichtig, um chronischen Symptomen vorzubeugen.
- Die biochemische Korrelation ist essentiell für die Bestätigung der Diagnose mit biochemischem NBS mit Tandem-Massenspektrometrie für MSUD basiert in erster Linie auf der Quantifizierung des Verhältnisses von (Leucin + Isoleucin) zu Alanin- und Phenylalanin-Konzentrationen auf getrockneten Blutflecken. Gefolgt von einer Plasma-Aminosäureanalyse zeigt in der Regel erhöhte Konzentrationen von BCAAs und Allolisoleucin.
- MSUD ist eine lebenslange Krankheit, die ein lebenslanges Management und eine regelmäßige Nachsorge durch einen Stoffwechselmediziner und Ernährungsberater erfordert, die Teil eines multidisziplinären Behandlungsansatzes sind. Die Behandlung besteht aus einer diätetischen Leucinrestriktion, BCAA-freien medizinischen Lebensmitteln, einer vernünftigen Supplementierung mit Isoleucin und Valin sowie einer häufigen klinischen und biochemischen Überwachung.
- Die Verwendung einer Rezeptur für “Krankheitstage” (frei von Leucin und angereichert mit Kalorien, Isoleucin, Valin und BCAA-freien Aminosäuren) in Kombination mit einer schnellen und häufigen Aminosäureüberwachung ermöglicht die Behandlung vieler kataboler Erkrankungen im ambulanten Bereich.
- Die akute metabolische Dekompensation wird korrigiert, indem der auslösende Stress behandelt wird, während ausreichend Kalorien, Insulin, freie Aminosäuren, Isoleucin und Valin zugeführt werden, um eine nachhaltige Nettoproteinsynthese im Gewebe zu erreichen.
- Einige Zentren verwenden Hämodialyse/Hämofiltration, um BCAAs aus dem extrazellulären Kompartiment zu entfernen, aber dieser Eingriff allein führt nicht zu einer Netto-Proteinakkretion.
- Hirnödeme sind eine häufige Komplikation der metabolischen Enzephalopathie und erfordern eine sorgfältige Behandlung auf der Intensivstation.
- Eine genetische Beratung ist sehr empfehlenswert für die Familienplanung und die Bewertung von gefährdeten Familienmitgliedern wie Geschwistern.
- Weitere Informationen
Biblio: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1319/