Hyperphenylalaninämien und BH4-Defekte

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Gene GCH1, PCBD1, PTS, QDPR, DNAJC12

Enthält:

– Phenylketonurie – PKU (PAH-Gen )

– Hyperphenylalaninämie, nicht-PKU-mild (HPA)

– Phenylketonurie, mütterlich, einschließlich

  • Auch bekannt als: Phenylalanin-Hydroxylase-Mangel; PAK-Mangel; Klassische PKU; Oligophrenie Phenylpyruvica; Folling-Krankheit; Hyperphenylalaninämie, nicht-PKU mild (HPA); Phenylketonurie, mütterlich, eingeschlossen; Hyperphenylalaninämie durch BH4-Defekte
  • OMIM#261600 https://omim.org/entry/261600

– Hyperphenylalaninämie, leicht, nicht BH4-defizient (DNAJC12-Gen)

– Hyperphenylalaninämie, BH4-defizient A (PTS-Gen)

  • Auch bekannt als: Hyperphenylalaninämie, Tetrahydrobiopterin-Mangel, aufgrund von PTS-Mangel; 6-Pyruvoyl-Tetrahydropterin-Synthase-Mangel; PTBS; PTS-Mangel
  • OMIM#261640 https://omim.org/entry/261640

– Hyperphenylalaninämie, BH4-defizientes B (GCH1-Gen)

  • Auch bekannt als: Hyperphenylalaninämie, Tetrahydrobiopterin-Mangel, aufgrund eines GTP-Cyclohydrolase-I-Mangels; GTP-Cyclohydrolase-I-Mangel; Dystonie, Dopa-responsive, mit oder ohne Hyperphenylalaninämie, autosomal-rezessiv
  • OMIM#333910 https://omim.org/entry/333910

– Hyperphenylalaninämie, BH4-defizientes C (QDPR-Gen)

  • Auch bekannt als: Hyperphenylalaninämie, Tetrahydrobiopterin-Mangel, aufgrund von DHPR-Mangel; Dihydropterin-Reduktase-Defizenz; DHPR-Mangel; Quinoid-Dihydropterin-Reduktase-Deficenz; QDPR-Schwäche
  • OMIM#261630 https://omim.org/entry/261630

– Hyperphenylalaninämie, BH4-defizientes D (PCBD1-Gen)

  • Auch bekannt als: Hyperphenylalaninämie, Tetrahydrobiopterin-Mangel, aufgrund eines Pterin-4-alpha-Carbinolamin-Dehydratase-Mangels; Hyperphenylalaninämie mit Primapterinurie; CADH-Mangel; PCBD-Mangel
  • OMIM#264070 https://omim.org/entry/264070
  1. Die Krankheit

Hyperphenylalaninämie (HPA) ist die häufigste Aminosäurestoffwechselerkrankung, die mit einem Mangel an Phenylalaninhydroxylase oder einem Mangel an Coenzym-Tetrahydrobiopterin (BH4) einhergeht. Patienten mit schwerer HPA haben oft ein schwieriges Leben. Eine frühzeitige Diagnose von HPA vor dem Auftreten von Symptomen ist durch das Neugeborenen-Screening möglich, was eine angemessene Behandlung erleichtert und die Sterblichkeits- und Behinderungsraten senkt.

Diese Gruppe seltener angeborener Fehler des Aminosäure- oder BH4-Stoffwechsels, die durch erhöhte Phenylalaninspiegel im Blut und niedrige oder fehlende Enzyme gekennzeichnet sind, haben einen gemeinsamen Aspekt: Wenn die Störung nicht frühzeitig erkannt oder unbehandelt bleibt, manifestiert sie sich mit einer leichten bis schweren geistigen Behinderung aufgrund von Neurotoxizität.

  1. Die Symptome

Säuglinge sind in der Regel bei  der Geburt und in der Neugeborenenperiode zunächst asymptomatisch.Das Fehlen früher Anzeichen oder Symptome schließt die Diagnose nicht aus.

  • Säuglinge zeigen sich in den ersten Lebenswochen mit Reizbarkeit, Krampfanfällen, Erbrechen, übermäßiger Unruhe, vermehrten tiefen Sehnenreflexen und einem modrigen Geruch des Körpers oder des Urins (der heutzutage aufgrund der neutralisierenden Gerüche der Windeln weniger zu sehen ist).
  • Unbehandelt führen PKU und andere HPA zu leichten bis schweren Entwicklungsverzögerungen, motorischen Funktionsstörungen und geistiger Behinderung. Eine frühzeitige Erkennung und Behandlung von HPA ist notwendig, um eine geistige Behinderung zu verhindern.
  • Frauen mit unbehandelter PKU, die schwanger werden, haben ein hohes Risiko, Neugeborene mit neurologischen Schäden zu bekommen, da hohe Phenylalaninspiegel bei der unbehandelten Mutter die Plazenta passieren und für den sich entwickelnden Fötus giftig sind. Daher ist es wichtig, dass Frauen im gebärfähigen Alter, bei denen PKU oder Hyperphenylalaninämie diagnostiziert wird, vor der Empfängnis und während der gesamten Schwangerschaft einer strengen Ernährungskontrolle unterzogen werden, um die toxischen Auswirkungen auf den Fötus zu vermeiden.
  1. Maßnahmen im Falle einer frühzeitigen Diagnose
  • Säuglinge mit einem positiven genetischen Test (mit 2 Mutationen oder 2 Kopien einer einzelnen Mutation in einem der 6 genannten Gene) sollten das Stillen fortsetzen.
  • Die Phänotypen der Patienten liegen in einem kontinuierlichen Spektrum von leichter Hyperphenylalaninämie bis hin zu leichter PKU, mittelschwerer PKU und schwerer klassischer PKU. Es besteht eine gute Korrelation zwischen dem biochemischen Phänotyp und dem Genotyp des Patienten. Es ist sogar möglich, die BH4-Reaktionsfähigkeit durch Mutationskombinationen bei Patienten vorherzusagen, siehe den Link http://www.biopku.org
  • Die biochemische Korrelation ist essentiell für die Diagnosesicherung durch NBS mit Tandem-Massenspektrometrie (MS/MS) zum Nachweis von erhöhtem Phenylalanin. Die Grenzwerte für die Behandlung im Labor variieren zwischen 360 (6,0 mg/dl) und 600 (10,0 mg/dl), sind aber in der Regel deutlich höher. Ein molares Phe/Tyr-Verhältnis von mehr als 2,5 liefert einen zusätzlichen Hinweis auf einen metabolischen Defekt bei der Umwandlung von Phenylalanin (Phe) in Tyrosin (Tyr), der auf eine Hyperphenylalaninämie aufgrund eines BH4-Mangels hinweist.
  • Es ist auch möglich, die Phe- und Tyr-Konzentration durch Plasma-Aminosäurechromatographie und Pterine-Analyse in Plasma und Liquor zu bestimmen. Der Pterin-Assay in getrockneten Blutflecken ist einfacher und kann bei der Definition der Diagnose zusammen mit den molekularen Ergebnissen helfen.
  • Genetische HPA (PKU- oder BH4-Defekt) ist eine lebenslange Krankheit, die eine lebenslange Einhaltung des Ernährungsmanagements und eine regelmäßige Nachsorge durch einen Spezialisten für Stoffwechselerkrankungen und einen multidisziplinären Behandlungsansatz erfordert, der Pädiatrie, Genetik und Ernährung umfasst.
  • Eine frühzeitige Behandlung durch Phenylalanin-Restriktion oder/und BH4-Suplementation ist unerlässlich, um Entwicklungsverzögerungen zu verhindern. Der BH4-Resibilitätstest sollte gemäß den Empfehlungen der Leitlinien durchgeführt werden.
  • Die Prognose für PKU und verwandte Erkrankungen ist sehr günstig mit lebenslanger Compliance zu einer phenylalaninarmen Diät und oralem Sapropterin (KuvanÒ), falls indiziert. Die derzeitige Behandlung ist nicht kurativ und verhindert nicht alle Morbiditäten.
  • Zukünftige Gentherapien werden derzeit untersucht.
  • Pegvaliase-Injektionen (PalynziqÒ) bei erwachsenen Patienten können ebenfalls in Betracht gezogen werden.
  • Eine genetische Beratung ist sehr empfehlenswert für die Familienplanung und die Bewertung von gefährdeten Familienmitgliedern wie Geschwistern.
  1. Weitere Informationen

Orphanet:

Literatur:

  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK22253/
  • van Wegberg AMJ, MacDonald A, Ahring K, et al. Die vollständigen europäischen Leitlinien zur Phenylketonurie: Diagnose und Behandlung. Orphanet J Rare Dis. 2017; 12(1):162. Veröffentlicht 2017 Okt 12. doi:10.1186/s13023-017-0685-2. PMID:29025426.
  • Muntau AC, Adams DJ, Bélanger-Quintana A, et al. Internationale Best Practice zur Bewertung des Ansprechens auf Sapropterindihydrochlorid bei Patienten mit Phenylketonurie. Mol Genet Metab. 2019; 127(1):1-11. doi:10.1016/j.ymgme.2019.04.004. PMID: 31103398.
  • Blau N, Martinez A, Hoffmann GF, Thöny B. DNAJC12 Mangel: Eine neue Strategie bei der Diagnose von Hyperphenylalaninämien. Mol Genet Metab. 2018; 123(1):1-5. PMID: 29174366.
  • Blau N, Hennermann JB, Langenbeck U, Lichter-Konecki U. Diagnose, Klassifikation und Genetik von Phenylketonurie und Tetrahydrobiopterin (BH4)-Mangel. Mol Genet Metab. 2011; 104 Ergänzung:S2-S9. PMID: 21937252.