Hereditäre Tyrosinämie

Auch bekannt als: Genetische Tyrosinämien

Enthält:

– Tyrosinämie Typ 1 – Gen FAH

• Auch bekannt als: Hepatorenale Tyrosinämie I; Hereditäre Tyrosinämie Typ 1; Fumarylacetoacetase-Mangel; FAH-Mangel
• OMIM#276700 https://omim.org/entry/276700

– Tyrosinämie Typ 2 – Gen TAT

• Auch bekannt als: Richner-Hanhart-Syndrom; Tyrosin-Aminotransferase-MangelTAT-Mangel; Tyrosin-Transaminase-Mangel; Keratose palmoplantaris mit Hornhautdystrophie; Tyrosinämie vom Oregon-Typ; Tyrosinose, okulokutaner Typ
• OMIM#276600 https://omim.org/entry/276600

– Tyrosinämie Typ 3 – Gen HPD

• Auch bekannt als: 4-Hydroxyphenylpyruvinsäure-Oxidase-Mangel; 4-Hydroxyphenylpyruvat-Dioxygenase-Mangel
• OMIM#276710 https://omim.org/entry/276710

1. Die Krankheit

Die genetischen Tyrosinämien zeichnen sich durch die Anreicherung von Tyrosin in Körperflüssigkeiten und Geweben aus. Die schwerste Form der Tyrosinämie, Typ I, ist eine verheerende Erkrankung im Kindesalter, die Leberversagen, schmerzhafte neurologische Krisen, Rachitis und Hepatokarzinom verursacht. Siehe über Tyrosinämie 2 und 3 nach all den Informationen über HT1.

Die Tyrosinämie Typ 1 (HTI) ist ein angeborener Fehler des Tyrosin-Katabolismus, der durch eine fehlerhafte Aktivität der Fumarylacetoacetat-Hydrolase (FAH) verursacht wird und durch eine fortschreitende Lebererkrankung, eine renale tubuläre Dysfunktion, porphyrieähnliche Krisen und eine dramatische Verbesserung der Prognose nach Behandlung mit Nitisinon gekennzeichnet ist. Unbehandelt tritt der Tod in der Regel im Alter von weniger als 2 Jahren ein, wobei einige chronische Formen ein längeres Überleben ermöglichen. Es hat eine Prävalenz von etwa 1 von 100.000 Neugeborenen in der Allgemeinbevölkerung.

2. Die Symptome

Unbehandelte Tyrosinämie Typ I tritt in der Regel entweder bei jungen Säuglingen mit schwerer Leberbeteiligung oder später im ersten Jahr mit Leberfunktionsstörungen und renaler tubulärer Dysfunktion in Verbindung mit Wachstumsstörungen und Rachitis auf. HT1 ist klinisch heterogen. Die Symptome können in den ersten Monaten (akuter Typ), in der zweiten Hälfte des ersten Jahres (subakuter Typ) oder in den folgenden Jahren bis ins Erwachsenenalter (chronischer Typ) auftreten.

Säuglinge sind bei der Geburt in der Regel zunächst asymptomatisch . Das Fehlen früher Anzeichen oder Symptome schließt die Diagnose nicht aus.

• Beim akuten Typ überwiegen die Manifestationen des Leberversagens (Blutungsdiathese, Hypoglykämie, Aszites usw.) mit häufiger Sepsis und rascher Verschlechterung. In der Regel liegt eine leichte proximale tubuläre Erkrankung vor.
• Der subakute Typ manifestiert ein ähnliches, aber weniger schweres Krankheitsbild, das sich in der Regel mit Hepatomegalie oder hypophosphatämischer Rachitis (aufgrund einer tubulären Dysfunktion) zeigt. Interkurrente Erkrankungen können eine Leberkrise auslösen.
• Der chronische Typ zeigt sich mit Hepatomegalie als Folge einer Zirrhose und oft einer Tubulopathie, die zu Rachitis und Nierenversagen führt. Neurologische Krisen sind selten und zeigen Symptome; Unbehandelt können sie jedoch jede Art von Krankheit verkomplizieren. Die Krisen ähneln denen der akuten intermittierenden Porphyrie und manifestieren sich durch schmerzhafte Parästhesien (die dazu führen, dass die Patienten eine ophisthotone Position einnehmen, Selbstverstümmelung), autonome Symptome (Bluthochdruck, Tachykardie, Ileus) und respiratorische Dekompensation.
• Alle Patienten haben ein hohes Risiko, infolge einer Zirrhose ein hepatozelluläres Karzinom (HCC) zu entwickeln.

3. Maßnahmen im Falle einer frühzeitigen Diagnose

• Babys mit einem positiven Gentest (mit 2 Mutationen oder 2 Kopien einer einzelnen Mutation im FAH-Gen ) sollten das Stillen fortsetzen. Eine frühzeitige Behandlung ist wichtig, um chronischen Symptomen vorzubeugen.
• Die biochemische Korrelation ist essentiell für die Diagnosesicherung durch NBS mit Tandem-Massenspektrometrie (MS/MS) zum Nachweis von erhöhtem Tyrosin (Tyr) und Succinylaceton (SA) in getrockneten Blutflecken.
• Weitere Anomalien sind erhöhte α-Fetoproteine (insbesondere bei akut kranken Säuglingen), erhöhte Plasmaspiegel von Tyrosin, Phenylalanin und Methionin, erhöhte Delta-Aminolevulinat (δ-ALA) im Urin und Merkmale der Fanconi-Tubulopathie.
• Hepatorenale Tyrosinämie I ist eine lebenslange Krankheit, die eine lebenslange Einhaltung des Ernährungsmanagements und eine regelmäßige Nachsorge durch einen Spezialisten für Stoffwechselerkrankungen sowie einen multidisziplinären Behandlungsansatz erfordert.
• Die Behandlung mit Nitisinon sollte beginnen, sobald die Diagnose einer Tyrosinämie Typ I bestätigt ist. Da Nitisinon die Blutkonzentration von Tyrosin erhöht,  sollte unmittelbar nach der Diagnose mit einer kontrollierten Einnahme von Phenylalanin und Tyrosin mit einer diätetischen Behandlung  begonnen werden, um die Bildung von Tyrosinkristallen in der Hornhaut zu verhindern. Wenn die Blutkonzentration von Phenylalanin zu niedrig wird (<20 μmol/L), sollte der Nahrung zusätzliches natürliches Protein zugesetzt werden.
• Vor der Verfügbarkeit von Nitisinon war die einzige definitive Therapie für Tyrosinämie Typ I die Lebertransplantation, die nun denjenigen Kindern vorbehalten sein sollte, die bei der Vorstellung ein schweres Leberversagen aufweisen und nicht auf eine Nitisinon-Therapie ansprechen oder dokumentierte Hinweise auf bösartige Veränderungen im Lebergewebe haben.
• Eine genetische Beratung ist sehr empfehlenswert für die Familienplanung und die Bewertung von gefährdeten Familienmitgliedern wie Geschwistern.

Okulokutane Tyrosinämie, Typ II, wird durch einen Mangel an Tyrosinaminotransferase (TAT) verursacht. Es zeigt sich klinisch mit hyperkeratotischen Plaques an den Händen und Fußsohlen und Photophobie aufgrund der Ablagerung von Tyrosinkristallen in der Hornhaut.

Tyrosinämie Typ III ist eine extrem seltene Erkrankung, die durch einen Mangel an 4-Hydroxyphenylpyruvin-Dioxygenase verursacht wird. Es wurde mit Ataxie und leichter geistiger Behinderung in Verbindung gebracht.

Die biochemische Korrelation ist für die Diagnosebestätigung unerlässlich, indem erhöhte Tyrosinwerte durch Plasma-Aminosäurechromatographie und charakteristische Tyrosinmetaboliten durch Analyse organischer Säuren im Urin beobachtet werden.

Die Therapie besteht aus einer phenylalanin- und tyrosinarmen Diät für jede der Tyrosinämien und 2-(2-Nitro-4-trifluormethylbenzoyl)-1,3-cyclohexandion (Nitisinon/ NTBC) nur für Tyrosinämie Typ I.

4. Weitere Informationen

Literatur:

• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK22253/
• Nakamura K., Matsumoto S., Mitsubuchi H., Endo F. Diagnose und Behandlung der hereditären Tyrosinämie in Japan. Pädiatr Int. 2015; 57(1):37-40. PMID: 25443793.
• Scott CR. Die genetischen Tyrosinämien. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2006; 142C(2):121-126. PMID: 16602095.