Schwere angeborene Neutropenien

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– Autosomal-rezessive schwere angeborene Neutropenie – Auch bekannt als: Morbus Kostmann; Agranulozytose, infantil; Dursun-Syndrom – Gene HAX1, G6PC3, VPS45, JAGN1, CSF3R

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  1. Die Krankheit:

Schwere kongenitale Neutropenien (SCN) sind eine heterogene Gruppe seltener hämatologischer Erkrankungen, die durch eine gestörte Reifung der neutrophilen Granulozyten gekennzeichnet sind. Die häufigsten pathogenen Defekte sind autosomal-dominante Mutationen in ELANE, das für die neutrophile Elastase kodiert, und autosomal-rezessive Mutationen in HAX1, deren Produkt zur Aktivierung des Signalwegs des granulozyten-koloniestimulierenden Faktors (G-CSF) beiträgt. Die pathophysiologischen Mechanismen dieser Erkrankungen sind Gegenstand umfangreicher Forschungen und nicht vollständig verstanden. Darüber hinaus können schwere angeborene Neutropenien für myelodysplastische Syndrome oder akute myeloische Leukämie prädisponieren. Mutationen in zahlreichen Genen wurden mit angeborener Neutropenie in Verbindung gebracht.

  1. Die Symptome:

Patienten mit schwerer angeborener Neutropenie haben ein höheres Risiko, ab den ersten Lebensmonaten wiederkehrende, oft lebensbedrohliche Infektionen zu erleiden. Säuglinge können  bei der Geburt und in der Neugeborenenperiode asymptomatisch sein.Das Fehlen früher Anzeichen oder Symptome schließt die Diagnose nicht aus.

  • Konzeptionell ist eine schwere chronische Neutropenie definiert als absolute Neutrophilenzahl (ANCs) im Blut < 0,5 × 109/L.
  • Die Knochenmarkuntersuchung kann einen Reifungsstillstand der Myelopoese auf der Ebene der Promyelozyten zeigen, was im Allgemeinen zu einer verminderten Anzahl von Neutrophilen, aber einer erhöhten Anzahl atypischer Promyelozyten führt.
  • Bei diesen Patienten beginnt das Risiko von Infektionen wie Gingivitis, Otitis, Lungenentzündung, Hautinfektionen, tiefen Abszessen und Septikämie in der Neugeborenenperiode, hält aber ohne angemessene Behandlung das ganze Leben lang an.
  • Eine schwere angeborene Neutropenie wird in der Regel in der frühen Kindheit diagnostiziert. Bei Neugeborenen könnte ein diagnostischer Anhaltspunkt eine akute und schwere Nabelschnurentzündung sein, die innerhalb der ersten Lebenstage auftreten kann.
  • In den ersten Lebenswochen kann das Kind beginnen, Fieber zu haben, das mit Atemwegssymptomen verbunden ist, einschließlich Anzeichen einer Lungenentzündung.
  • Einige Wochen oder Monate später kann es zu einer Zellulitis oder zu tiefen Gewebsabszessen kommen. Innerhalb der ersten zwei Jahre können sich schwere Gingivitis und Parodontitis entwickeln.
  1. Maßnahmen im Falle einer frühzeitigen Diagnose:
  • Säuglinge mit einem positiven genetischen Test (mit 2 Mutationen oder 2 Kopien einer einzelnen Mutation im autosomal-rezessiven SCN oder 1 Mutation im autosomal-dominanten SCN-Gen) sollten das Stillen fortsetzen
  • Säuglinge mit einem positiven Gentest sollten folgende Untersuchungen durchführen lassen:
    • Neutrophilenzahl im Blut: erwartete ANCs < 0,5 × 109/l ohne G-CSF-Behandlung
    • Knochenmarkuntersuchung mit Zytogenetik: erhöhte Anzahl von Promyelozyten und Myelozyten und ein Mangel an Metamyelozyten, Bandzellen und reifen Neutrophilen; Chromosomenaberrationen ausschließen.
    • Die Diagnose basiert auf klinischen Manifestationen, der Anzahl der Neutrophilen im Blut, der Knochenmarkuntersuchung sowie genetischen und immunologischen Analysen.
  • SCN ist eine lebenslange Erkrankung, die ein lebenslanges Management und eine regelmäßige Nachsorge durch einen Immunologen und einen multidisziplinären Behandlungsansatz, einschließlich Pädiatrie und Genetik, erfordert.
  • Alle fieberhaften Schübe oder Infektionen sollten von einem Arzt untersucht und aktiv behandelt werden. Prophylaktische Antibiotika werden eingesetzt, um Infektionen vorzubeugen.
  • Die tägliche subkutane Verabreichung von G-CSF ist die Behandlung der Wahl und führt zu einer erheblichen Erhöhung der Neutrophilenzahl im Blut, einer Verringerung der Infektionen und einer drastischen Verbesserung der Lebensqualität.
  • Die hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) ist die alternative Behandlung.
  • Regelmäßige klinische Untersuchungen (einschließlich jährlicher Knochenmarkuntersuchungen) zur Überwachung des Behandlungsverlaufs und zum Nachweis von Chromosomenanomalien (z. B. Monosomie 7 und Trisomie 21) sowie somatischen präleukämischen Mutationen werden empfohlen.
  • Eine genetische Beratung wird für die Familienplanung und die Bewertung von gefährdeten Familienmitgliedern dringend empfohlen.
  1. Weitere Informationen:

Orphanet : https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=10576&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=severe-congenital-neutropenia&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Disease(s)/Gruppe%20von%20Krankheiten=Schwere-angeborene-Neutropenie&title=Schwere%20angeborene%20Neutropenie&search=Disease_Search_Simple

Literatur :