Gène GBA
Aussi connue sous le nom de : déficit en glucocérébrosidase, déficit en glucosylcéramidase, MG, GD – Gaucher disease
OMIM#230800 https://omim.org/entry/230800
1. La maladie
La maladie de Gaucher est une maladie de surcharge lysosomale englobant trois formes principales (types 1, 2 et 3), une forme fœtale et une variante avec atteinte cardiaque (maladie de Gaucher – ophtalmoplégie – calcification cardiovasculaire ou type de Gaucher).
2. Les symptômes
La GD de type 1 se caractérise par la présence de signes cliniques ou radiographiques de maladie osseuse (ostéopénie, lésions lytiques ou sclérotiques focales et ostéonécrose), d’hépatosplénomégalie, d’anémie et de thrombocytopénie, de maladie pulmonaire et de l’absence de système nerveux central primaire.
Les types GD 2 et 3 sont caractérisés par la présence d’une maladie neurologique primaire ; dans le passé, on les distinguait selon l’âge d’apparition et le taux de progression de la maladie, mais ces distinctions ne sont pas absolues.
La maladie apparaissant avant l’âge de deux ans, avec un développement psychomoteur limité et une évolution rapidement progressive avec décès à l’âge de deux à quatre ans, est classée comme MG de type 2.
Les personnes atteintes de GD de type 3 peuvent voir des symptomes apparaîtres avant l’âge de deux ans, mais ont souvent une évolution plus lente, et survivent jusqu’à la troisième ou la quatrième décennie.
L’absence de signes ou de symptômes précoces n’exclut pas le diagnostic.
3. Actions à entreprendre en cas de diagnostic précoce
- Les nourrissons ayant un test génétique positif (ayant 2 mutations ou 2 copies d’une seule mutation dans le gène GBA) doivent subir un test de confirmation de la maladie de Gaucher par la mesure de l’activité enzymatique de la glucocérébrosidase (glucosylcéramidase) dans les globules blancs ou sur papier filtre.
- Les nourrissons dont les tests moléculaires et biochimiques sont positifs doivent immédiatement être référés à un généticien clinique qui peut évaluer le patient et déterminer s’il peut être éligible à deux traitements possibles :
- thérapie de remplacement enzymatique (ERT)
- réduction du substrat thérapie (SRT) pour ceux qui ne peuvent pas recevoir de ERT.
- Comme les manifestations cliniques du GD I sont multisystémiques, une approche multidisciplinaire est nécessaire pour reconnaître et gérer de manière proactive les complications. L’équipe de soins multidisciplinaire devrait inclure la génétique, la pédiatrie, la chirurgie orthopédiste, la physiothérapie et l’ergothérapie, mais peut également inclure des spécialités telles que la neurologie, la cardiologie, selon les besoins individuels du patient. Une évaluation de routine des différents organes et systèmes touchés est nécessaire, et chaque spécialiste de l’équipe multidisciplinaire doit superviser les évaluations continues une fois qu’un problème clinique est identifié.
- La greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) a été largement supplantée par l’enzymothérapie substitutive ou la thérapie de réduction du substrat (SRT).
- L’enzymothérapie substitutive (ERT) est le traitement de premier choix. Actuellement, il existe trois préparations d’enzymes glucocérébrosidases recombinantes disponibles : l’imiglucérase (Cerezyme®) ; velalglucérase-alfa (VPRIV®); et la taliglucérase-alfa (Elelyso®). Des perfusions intraveineuses régulières des enzymes recombinants se sont avérées sûres et efficaces pour inverser les caractéristiques résultant de l’atteinte hématologique et viscérale (foie/rate). La thrombocytopénie peut persister chez les personnes présentant une splénomégalie résiduelle et/ou la présence de nodules spléniques.
- La thérapie de réduction du substrat (SRT) vise à restaurer l’homéostasie métabolique en limitant la quantité de précurseur de substrat synthétisé (et éventuellement sujet au catabolisme) à un niveau qui peut être efficacement éliminé par l’enzyme muté à l’activité hydrolytique résiduelle. Le miglustat est le premier agent oral pour le traitement des personnes atteintes de la maladie de Gaucher légère à modérée pour lesquelles l’ERT n’est pas une option thérapeutique (par exemple, en raison de contraintes telles qu’une allergie, une hypersensibilité ou un mauvais accès veineux). L’éliglustat, un inhibiteur alternatif de la glucosylcéramide synthétase, s’est avéré dans des essais cliniques être un traitement sûr et efficace pour les personnes atteintes de la maladie de Gaucher de type 1 qui ne suivent aucun traitement ainsi que celles précédemment traitées par ERT. Les effets secondaires rapportés de l’éliglustat étaient généralement légers. L’utilisation de l’éliglustat nécessite le génotypage du cytochrome P450 2D6 et l’évitement des médicaments susceptibles d’interagir par cette voie métabolique.
- Un conseil génétique est fortement recommandé pour la planification familiale et l’évaluation des membres de la famille à risque tels que les frères et sœurs.
4. Pour plus d’informations
Biblio: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1269/