Troubles de la reméthylation liés à la cobalamine

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Comprend :

  • Homocystinurie – gène MTHFR – Aussi connue sous le nom : Homocystinurie due à un déficit de l’activité N(5,10)-méthylènetétrahydrofolate réductase ; déficit en méthylènetétrahydrofolate réductase; Déficit en MTHFR – OMIM#236250 https://omim.org/entry/236250
  • Homocystinurie, type cblE – gène MTRR – Aussi connue sous le nom : acidurie méthylmalonique et homocystinurie, type cblE ; Homocystinurie-anémie mégaloblastique, type complémentation cblE ; Homocystinurie sensible à la vitamine B12, type cblE ; Déficit en méthylcobalamine, type cblE ; Troubles du métabolisme intracellulaire de la cobalamine, défaut cblE- OMIM#236270 https://omim.org/entry/236270
  • Homocystinurie, type cblG – gène MTR – Aussi connue sous : Homocystinurie-anémie mégaloblastique, cblG ; Déficit en méthylcobalamine, type cblG ; Déficit en méthionine synthase ; Troubles du métabolisme intracellulaire de la cobalamine, défaut cblG – OMIM#250940 https://omim.org/entry/250940
  • Acidurie méthylmalonique et Homocystinurie, type cblC – gène MMACHC – Aussi connue sous : Acidurie méthylmalonique et Homocystinurie, anciennement cblH ; Troubles du métabolisme intracellulaire de la cobalamine, défaut cblD – OMIM#277400 https://omim.org/entry/277400
  • – Acidurie méthylmalonique et Homocystinurie, type cblD – gène MMADHC – Aussi connue sous : Homocystinurie, variante de type cblD ; cblD- MMA combiné ; MMA isolé au cblD ; Troubles du métabolisme intracellulaire de la cobalamine, défaut cblD – OMIM#277410 https://omim.org/entry/277410
  • Acidurie méthylmalonique et homocystinurie, type cblF – gène LMBRD1 – Aussi connue sous le nom : acidurie méthylmalonique et homocystinurie par défaut de libération de la vitamine B12 ; Vitamine B12 – défaut de libération lysosomale ; Vitamine B12 Maladie de stockage ; maladie de la cobalamine F ; Troubles du métabolisme intracellulaire de la cobalamine, défaut cblF – OMIM#277380 https://omim.org/entry/277380
  • Acidurie méthylmalonique et homocystinurie, type cblJ – gène ABCD4 – Aussi connue sous : Troubles du métabolisme intracellulaire de la cobalamine, défaut cblJ – OMIM#614857 https://omim.org/entry/614857
  • Acidurie méthylmalonique et Homocystinurie, type cblX – gène HCFC1 – Aussi connue sous : Troubles du métabolisme intracellulaire de la cobalamine, défaut cblX ; Trouble du développement intellectuel, lié au chromosome X 3 ; XLID3 ; Retard mental, lié au chromosome X 3 ; MRX3 – OMIM#309541 https://omim.org/entry/309541

1. La maladie

Les défauts de reméthylation sont des troubles héréditaires rares dans lesquels une altération de la reméthylation de l’homocystéine en méthionine entraîne une accumulation d’homocystéine et une perturbation de nombreuses réactions de méthylation. Ce groupe de maladies est complexe avec différentes classifications et les informations qui l’entourent sont encore en cours d’élaboration, alors parlez-en à votre médecin spécialiste du métabolisme pour obtenir des données et un traitement à jour.

2. Les Symptômes

La présentation clinique des patients souffrant de troubles de la reméthylation ne révèle pas de signes et de symptômes spécifiques et distincts mais met plutôt en évidence que ces conditions affectent de multiples systèmes et se présentent donc souvent de manière assez multiforme. L’absence de signes ou de symptômes précoces n’exclut pas le diagnostic. Néanmoins, quelques schémas de présentations cliniques peuvent être identifiés :

  • Le système nerveux central et périphérique et la moelle osseuse sont souvent touchés. Des troubles du développement et neurocognitifs, des problèmes d’alimentation, des symptômes neurologiques, notamment des convulsions, des troubles du mouvement, un tonus musculaire anormal, une déficience visuelle, une neuropathie et des anomalies hématologiques sont présents chez la majorité des patients. Chez de nombreux patients, des manifestations rénales, par ex. un syndrome hémolytique et urémique (SHU) atypique ou une glomérulopathie, principalement liée à une microangiopathie, ont été identifiés.
  • Les présentations cliniques peuvent varier considérablement. Une encéphalopathie aiguë sévère, une anémie macrocytaire, un SHU atypique, des signes cardio-pulmonaires, une dégénérescence subaiguë combinée de la moelle ou des symptômes psychiatriques, chacun isolé ou en combinaison avec d’autres symptômes, peuvent être présents. Une combinaison de symptômes neurologiques et hématologiques, souvent en présence d’un retard de croissance ou de difficultés d’alimentation, doit faire suspecter un trouble de la reméthylation.

3. Mesures à prendre en cas de diagnostic précoce :

  • Les nourrissons ayant un test génétique positif (ayant 2 variants pathogènes ou 2 copies d’un seul variant pathogène dans l’un des gènes mentionnés ci-dessus, à l’exception du gène HCFC1, qui est lié à X, donc 1 variant pathogène hémizygote suffit – une mutation dans le chromosome X des mâles). Il convient de noter que pour le déficit en MTHFR, l’anomalie moléculaire causale n’a rien à voir avec le polymorphisme C677T au niveau du gène MTHFR. La plupart des vraies mutations sont des variants LoF du gène MTHFR.
  • Les bébés doivent continuer à être allaités, éviter les laits maternisés et être référés IMMÉDIATEMENT vers un centre de traitement métabolique // pour une prise en charge. Un traitement précoce est essentiel pour prévenir les symptômes chroniques.
  • Une confirmation biochimique avec les acides aminés quantitatifs plasmatiques et les taux plasmatiques d’homocystéine (Hcy) ainsi qu’une étude plasmatiques ou urinaires de méthylmalonique (MMA) est essentielle pour confirmer le diagnosticLe NBS biochimique avec spectrométrie de masse en tandem peut également aider (peut montrer une augmentation du C3 et une méthionine faible ou élevée).
  • Le trouble de reméthylation est un groupe de maladies permanentes qui nécessitent une prise en charge à vie et un suivi régulier avec un médecin métabolique et un diététicien, dans le cadre d’une approche multidisciplinaire des soins.
  • Initier sans délai un traitement par hydroxocobalamine parentérale en cas de suspicion de trouble de reméthylation ; il améliore significativement la survie et diminue l’incidence des complications graves. Un traitement à la bétaïne chez les personnes présentant un déficit en MTHFR est préconisé ; cela améliore les résultats et retarde la maladie lorsque le traitement est administré tôt.
  • Le traitement de la plupart des défauts de cobalamine/reméthylation tourne autour de l’administration de bétaïne à haute dose, en association avec de la méthionine, de la pyridoxine, de l’OH-cbl parentéral (vitamine B12) et des suppléments d’acide folique ou folinique, avec quelques différences liées à des défauts enzymatiques spécifiques ou des gènes. Pour plus de détails, lisez à propos du gène spécifique ou de la maladie métabolique diagnostiquée chez votre bébé.
  • Un conseil génétique est fortement recommandé pour la planification familiale et l’évaluation des membres de la famille à risque tels que les frères et sœurs.

 4. Pour plus d’informations

Orphanet:

Biblio:

  • Huemer M, Diodato D, Schwahn B, et al. Guidelines for diagnosis and management of the cobalamin-related remethylation disorders cblC, cblD, cblE, cblF, cblG, cblJ and MTHFR deficiency. J Inherit Metab Dis. 2017;40(1):21-48. PMID: 27905001.
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1328/