Mucopolysaccharidose Type IVA

Gène GALNS

Aussi connue sous le nom de : maladie de Morquio A ; Syndrome de Morquio A ; Déficit en galactosamine-6-sulfatase

OMIM#253000 https://omim.org/entry/253000

1. La maladie

La mucopolysaccharidose IVA (MPS IVA) (également connue sous le nom de syndrome de Morquio A) est une maladie de surcharge lysosomale entraînant une réduction ou une absence complète de l’enzyme N-acétylgalactosamine-6-sulfate. Cet enzyme est nécessaire à la dégradation du sulfate de kératine (SK) et du chondroïtine 6-sulfate, son absence provoque l’accumulation de glycosaminoglycanes (GAG) et une dysplasie spondylo-épiphyso-métaphysaire légère à sévère (petite taille disproportionnée). La MPS IVA est causée par des mutations du gène GALNS et est héritée selon un schéma autosomique récessif, une mutation doit être présente dans les copies héritées à la fois de la mère et du père  pour que la maladie se manifeste.

2. Les Symptômes

Les bébés sont généralement asymptomatiques à la naissance et pendant la période néonatale, commençant à montrer des symptômes de MPS IVA au cours des 2 premières années de vie. Une période de croissance et de développement classique est generalement observée avant que les symptômes ne deviennent évidents. L’absence de signes ou de symptômes précoces n’exclut pas le diagnostic.

• Les déformations progressives du squelette et des articulations entraînent une altération de la marche et des activités quotidiennes, et comprennent la platyspondylie, la cyphose, la scoliose, le pectus carinatum, le genu valgum, les déformations des os longs et l’hyperlaxité articulaire (cou, mains, doigts, hanches, genoux). Un retard de croissance rapidement progressif, avec un arrêt vers l’âge de 3 à 5 ans dans les cas graves se traduit par une petite taille.
• Les complications nerveuses potentielles sont secondaires aux déformations squelettiques. Dès l’âge de 2 à 5 ans, l’hypoplasie de la vertèbre odontoïde associée à une hyperlaxité articulaire entraîne une instabilité au niveau des deux premières vertèbres cervicales entrainant un risque de compression médullaire.
• La dysmorphie faciale comprend un front proéminent, une grosse mandibule et un cou court. Les manifestations extra-squelettiques comprennent l’hépatomégalie, les valvulopathies, la perte auditive, l’opacification cornéenne et l’hypoplasie dentaire. Comme dans la MPS VI, l’intelligence est normale. Les patients ont généralement une faible endurance, une fatigue débilitante et des douleurs. De nombreux patients deviennent dépendants d’un fauteuil roulant au cours de leur deuxième décennie de vie.
• L’insuffisance respiratoire avec une forte restriction de la capacité pulmonaire est souvent indiquée par une apnée du sommeil potentiellement mortelle, un cœur pulmonaire ou des complications anesthésiques.

3. Actions à prendre en cas de diagnostic précoce

• Les bébés ayant un test génétique positif (ayant 2 variants pathogènes ou 2 copies d’un seul variant pathogène dans le gène GALNS) doivent être IMMÉDIATEMENT référés vers un Centre de Traitement Métabolique pour une investigation plus approfondie et une prise en charge. Un traitement précoce est essentiel pour prévenir les symptômes chroniques.
• Les bébés doivent subir un test de confirmation MPS IVA par la mesure de l’activité de l’enzyme N-acétylgalactosamine-6-sulfate dans des fibroblastes en culture ou des leucocytes isolés (un niveau < 10 % de la limite inférieure de la normale est compatible avec une diagnostic).
• Les bébés dont les tests moléculaires et biochimiques sont positifs doivent être IMMÉDIATEMENT dirigés vers un centre de traitement métabolique  pour une prise en charge. Un traitement précoce est essentiel pour prévenir les symptômes chroniques.
• Les manifestations cliniques de la MPS IVA étant multisystémiques, une approche multidisciplinaire des soins est nécessaire pour reconnaître et gérer de manière proactive les complications. Une évaluation de routine des divers organes affectés est nécessaire, et chaque spécialiste de l’équipe multidisciplinaire doit superviser les évaluations lorsqu’un problème clinique est identifié.
• Bien qu’il n’y ait pas de remède, des traitements tels que l’enzymothérapie substitutive (ERT) peuvent aider à faire de la MPS IVA une maladie plus facile à gérer. L’ERT avec élosulfase alfa est approuvée pour la MPS IVA et peut être associée à une augmentation de l’endurance et de la fonction pulmonaire, ainsi qu’à une réduction de l’excrétion urinaire du SK.
• La GCSH peut être une option thérapeutique potentielle pour les patients atteints de MPS IVA en raison des résultats positifs d’études récentes (Yabe, 20162 ; ), même si il ne s’agit pas d’un remède.
• Au fur et à mesure que les symptômes progressent, des interventions chirurgicales (p. ex. shunt pour hydrocéphalie, amygdalectomie et adénoïdectomie, ventilation à pression positive – CPAP ou trachéotomie, libération du canal carpien, remplacement de la valve cardiaque, remplacement de la hanche) peuvent être recommandées pour améliorer la qualité de vie.
• Un conseil génétique est fortement recommandé pour la planification familiale et l’évaluation des membres de la famille à risque tels que les frères et sœurs.

4. Pour plus d’informations

Orphanet: https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=582

Biblio:

• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK148668/
• Yabe H, Tanaka A, Chinen Y, et al. Hematopoietic stem cell transplantation for Morquio A syndrome. Mol Genet Metab. 2016;117(2):84-94. PMID: 26452513.
• Taylor M, Khan S, Stapleton M, et al. Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Mucopolysaccharidoses: Past, Present, and Future. Biol Blood Marrow Transplant. 2019;25(7). PMID: 30772512